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1、CKD概念与分期的疑问和挑战,北京协和医院 肾内科李学旺 李航2010年11月，杭州,前言,CKD概念的引出有积极的临床意义对CKD的疑问及争论是目前的话题之一对CKD的修订势在必行CKD的概念还会存在并不断完善,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值的争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订,CKD的定义,CKD（Chronic Kidney Disease）肾损害3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一有病理异常或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常GFR60ml/min/1.73
2、m2 3个月，有或无肾损害的其他表现,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,CKD的分期,慢性肾病定义为肾损伤或GFR 60ml/min/1.73m2，3 个月。肾损伤定义为病理学异常或存在损伤标记，包括血或尿检验或成像研究异常。,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,CKD概念的历史,20
3、02年，NKF/KDOQI，首次正式提出了慢性肾脏病（CKD）的定义，分期，涵盖了慢性肾病临床评估，分级以及危险分层等各个方面。2004-2006年，经过KDIGO的再次修改及确认，CKD成为对各种原因所致慢性肾脏疾病（病程三个月以上）的统称目前被普遍应用于各种肾脏病及非肾脏病的国际学术期刊，并被录入国际疾病分类代码（ICD）第9版，成为正式疾病的分类名词。,CKD概念的意义和价值,该体系统一了疾病的命名，便于推广使用和促进医生，护士，患者及家属，研究者及法律制定和政府决策者进行交流。自指南发布以来，对于CKD的关注程度得到了大幅提升，CKD分期系统对于公共卫生政策产生了深远的影响。“CKD已
4、成为全球性的公共卫生问题”这一理念已经被广泛接受有益于建立CKD的公共健康模型，建立不同分期的防治计划，尤其是早期识别和防治,CKD概念和分期的意义和价值,关于肾脏疾病的科学研究的数量呈指数性增长，而统一的CKD定义和分期也使得各研究之间可以进行比较和循证医学荟萃分析。而鉴于eGFR预测公式在该体系中的重要性，关于eGFR预测公式的研究也取得了重大的进展基于CKD分期体系进行的若干项流行病学研究，提供了世界范围内不同国家和地区CKD的发病率，,CKD概念和分期的意义和价值,改变临床医生的态度和行为过去：绝大多数早期CKD患者被漏诊现在：越来越多心内科，内分泌医生逐渐形成肾功能评估与延缓肾功能减
5、退的观念肾内科医生对CKD患者CVD的关注能引起医学分科的改变吗？,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值得争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订,CKD诊断和分期标准的疑问,由于制定之时并不存在目前得到的大规模研究的数据，KDOQI分期系统本身正受到基于该系统进行的各项研究的质疑甚至否定。,慢性肾脏病（CKD）分期（理想的分布）,5期 15,4期 1529,3期 3059,2期 6089,1期 90,肾小球滤过率ml/min/1.73 m2,发生率,ESRD（终末期肾病）,CKD的实际的分布与想象的大
6、相径庭,CKD诊断和分期标准的偏差,KDOQI-CKD分期系统是一个数字化的体系，1期到3期患者GFR水平是应呈线性变化的CKD 3期中患者所占的比例最大（7.7%/13.1%），超过了CKD 1期和2期的患病率之和（5%）CKD 4期和5期在美国人群中患病率均为0.2-0.4%，这表明CKD 3期患者很少进展至4期和5期 CKD患者中男女比例为0.6/1，却与ESRD患者中男女比例相反,原因分析,在CKD的定义和分期体系中，CKD的诊断与病因无关，而疾病的严重程度则仅根据肾小球滤过率水平来进行分级。而实际上单凭eGFR极易造成CKD诊断的泛化。技术原因定义和分期的不合理,技术原因,研究对象的
7、取样是否合理eGFR公式的问题eGFR-EPI公式时相问题血肌酐和微量白蛋白的测定问题间隔三个月的两次尿微量白蛋白（ACR方法）测定结果的可重复性较低，符合率仅为58.5%血肌酐正常值 80 97 106 132,CKD患病率被过高估计,KDOQI指南中关于CKD的定义中至关重要的是诊断的时间要素，即肾脏损伤的标志或eGFR下降至少持续3个月以上。然而，大多数研究采用的是单次测定血清肌酐水平，这就不符合KDOQI对CKD的定义中关于“时间要素”的要求。如果在3个月之后对于基线测定诊断为CKD 3期的患者复查血清肌酐水平，则有25-30%的患者的诊断会被修改。对时间要素的忽视是导致患病率过高估计
8、的原因。,令人怀疑的流调结果,CKD的人群患病率为10.3%16.3%进展至严重肾功能不全或衰竭（CKD IV和V期）的患病率（0.2-0.4%）CKD3期患者占全部CKD患者的比较高达58.8%,令人怀疑的流调结果,有理由对“CKD患病率”进行质疑我们被忽悠了吗？谎言？造成患者不必要的心理负担浪费宝贵的医疗资源2009年6月连KDOQI本身也发表声明指出，需要严肃对待CKD的过度诊断和不合理定义的问题，以免干扰CKD预防措施的指导和治疗策略的实施。,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值得争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值
9、的争议CKD分期应进行修订,eGFR界定值的选择存在争议,老年人的CKD问题使用MDRD公式计算得到的平均eGFR在高龄（70-79岁）男性为70ml/min/1.73m2，女性为63ml/min/1.73m2。第五百分位数值分别为50ml/min/1.73m2和47ml/min/1.73m2。这表明有很大一部分“健康”人使用目前的分期系统会被划分入CKD 3期，尽管这些患者并没有任何肾脏损害的标志以60ml/min/1.73m2为诊断标准未考虑与GFR下降相关的年龄和性别因素。GFR随年龄出现下降，而且在女性中数值略低于男性。目前尚不清楚这种eGFR的“生理性”下降是否存在病理意义,eGFR
10、界定值的选择存在争议,分期系统采用的正常GFR指标来源于1950年进行的一些研究结果，这些忽略了人群中普遍存在的生物多样性，并未在更大范围的人群中得到验证。事实上，除年轻男性外，大多数人的GFR低于90ml/min/1.73m2。使用该值作为界定值过于简单，许多研究者建议采用各年龄段人群GFR的第5百分位作为界定值。,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值得争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订,CKD 3期-最有问题,流行病学研究显示CKD 3期的患病率为2.4%-18.5%，占全部CKD患者的56%
11、NHANES研究显示：1999-2004年美国诊断的CKD 3期患者76%ACR正常，在CKD3期患者中，只有24%会出现微量或大量白蛋白尿37%超过70岁，60%以上超过60岁，女性与男性之比为1.75：1,CKD3 的疑问,仅有不到1/3的CKD3期患者有微量白蛋白尿。大约2/3的CKD3期患者无微量白蛋白尿，这些“患者”发生心血管疾病的风险与没有CKD的一般人群无异只有不到10%的CKD3期患者知道自己有慢性肾脏疾病,CKD 3期-最有问题,CKD 3期对于ESRD的预测效力差。CKD 3期中，96%的患者eGFR位于45-59ml/min/1.73m2之间，与eGFR60ml/min/
12、1.73m2的人群相比，其进展至ESRD的HR为6.7CKD 3期中，4%的eGFR位于30-44者，则进展至ESRD的HR为18.80,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值得争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订,CKD分期对ESRD的预测忽略了蛋白尿的价值 JASN 20:1069-1077,2009,结论：分期系统在预后判断方面存在严重的缺陷,MRFIT研究显示：eGFR60ml/min同时尿蛋白试纸阳性的CKD1期和2期患者进展至ESRD的风险高于尿蛋白试纸阴性的CKD3期甚至4期的患者。如果
13、一个分期系统中，较早期（1-2期）的患者比较晚期（3-4期）的患者发生不可逆病变（ESRD）的风险高，则表明该分期系统在预后判断方面存在严重的缺陷。,CKD对ESRD的预见性的指标中应有蛋白尿,目前的分期CKD 3，4(eGFR 15 to 59 ml/min per 1.73 m2)将包括一般人群中约 4.7%的患者，其中约 69.4%将进展到ESRD而结合ACR及eGFR的分期，仅包括一般人群中约 1.4%的患者，其中约 65.6%将进展到ESRD.将白蛋白尿列入CKD定义和分期标准可提高对ESRD的预测效力，缩小筛查后转诊的患者数量，减轻因过度诊断造成的医疗负担,CKD分期对CVD的预测
14、价值,PREVEND研究,CKD1、2、3期患者之间不存在CVD风险的显著差异。多项研究也证实联合ALB/Cr比值和eGFR同样可以大大提高CKD分期对CVD风险的预测。,Circulation.2007;116:85-97,根据CKD分级的CV风险,与无CKD人群相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，相对风险越高。微量白蛋白尿增加CV风险24倍。,肾功能与心血管疾病危险比率的关联,结论：CKD在预测CVD中应有蛋白尿参数,1、2、3期的CKD患者，CVD死亡与CVD事件无明显差异蛋白尿与eGFR均为预测CVD死亡及CVD事件风险的独立指标,内容,CKD的定义、分期及临床价值对CKD
15、分期标准的疑问关于CKD争论的焦点 eGFR界定值得争议 对CKD3期的争议 CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订,针对这些争议和挑战,合理的CKD定义和分期应更多的基于病人的预后，而非医生的需求;更多队列研究的资料应更多基于循证医学证据，而非个人观点,客观分析和修订,KDIGO于2009年10月于英国伦敦召开专家委员会，就CKD定义和分期的修订进行了启动3年计划汇总全球对于CKD患者的随访资料，以预后为硬终点，评价eGFR及尿蛋白与终点事件的关系，进而客观分析现行CKD的诊断和分期系统的问题。,来自这些队列研究的初步结果表明,eGFR30mg/g)是死亡的独立危险因素，仍是CK
16、D预后指标；CKD1-2期患者死亡风险增加，所以仍支持CKD1-2期是疾病；年龄大于等于65岁及小于65岁患者虽然死亡风险有不同，风险曲线形式相似，因此不支持按年龄区分CKD的分期。CKD3期患者在eGFR45-60及30-45ml/min/1.73m2预后不同，CKD3期将进一步区分为CKD3a和CKD3b；即使相同的eGFR分期，预后也将随白蛋白尿而不同,CKD 分期,小 结,CKD的患病率被过高估计原因包括流行病学研究设计和方法学的问题，但更重要的是CKD的定义和分期的本身由于ALB/Cr与eGFR在预测ESRD和CVD风险方面具协同性，白蛋白尿作为评估肾损害的重要指标应该在现行的CKD定义和分期体系中发挥更加重要的作用,Thank You for your attentions,
