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1、COPD合并曲霉菌感染的诊治,北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 贺航咏2009-11-16,真菌的概念,真菌属真核细胞型微生物具有真正细胞核、产生孢子、不含叶绿素以寄生或腐生方式吸取养料能进行有性和(或)无性繁殖具有纤维素(或其他葡聚糖)或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体 有记载的真菌达10万种与人类有关的 400种,真菌的概念,临床分类浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲(癣)深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌,真菌的概念,根据深部真菌的生物学性状，分为：单
2、细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)双相菌：酵母型(37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌,一般形态模式图,酵母菌-新型隐球菌,类酵母样菌-模式图,类酵母样菌-白色念珠菌,双相真菌-模式图,双相真菌-组织胞浆菌,丝状真菌(霉菌)-模式图,丝状真菌(霉菌)-烟曲霉菌,真菌的致病性,致病性：外
3、毒素产酶/酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤菌体/代谢产物的抗原性变态反应组织损伤宿主易感性：危险因素广谱抗生素使用免疫抑制(DM，血液病，器官移植，AIDS)侵入性操作,肺曲霉菌病,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球(瘤),各型肺曲霉菌病与免疫功能的关系,IPFI的分级诊断标准,IPFI发病危险因素,外周血白细胞(WBC)10 dHSCT患者 长期激素治疗 3周以上过去90天内接受T细胞免疫抑制剂治疗严重先天免疫缺陷疾病,临床特征,影像学检查局限的单发或多发结节状或斑片状阴影数天后病灶周围出现晕轮征(halo sign)1015 d肺实变区周
4、围坏死、液化出现新月征(crescent sign)或空洞这是IPA较为特征的征象，有诊断意义。由于影像学特征在一定程度总是相对性的，且受读片者个人因素等的影响，故在实际应用中应注意排除其他可能。,CT影像学改变,气管镜,气管支气管炎表现溃疡结节伪膜斑块,PMATB镜下表现,微生物学和组织病理学检查,1.合格的深部咳痰标本培养连续2次分离到霉菌。2.气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)或胸液分离到霉菌。3.BALF 和(或)血液G-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原(galactomannan,GM)连续2次阳性。4.肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈45分叉、放射状分布的典
5、型霉菌菌丝和(或)组织研碎培养分离到霉菌。,镜下曲霉菌（痰涂片）,G-Test(1,3-D葡聚糖),1,3-D葡聚糖(1,3-D-glucan)存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌是真菌细胞壁的成分缺乏特异性，假阳性率高受多因素影响,GM-Test(半乳甘露聚糖),半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）GM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉 GM抗原检测（ELISA法）的阳性敏感预计值为1ng/mL可在临床征象出现之前提示诊断抗原血症在发热、胸片阳性、HRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.5天、8天、6天和9天每周至少需进行两次检测
6、然而，其他研究并不支持这一结论甚至有作者报道其敏感度低达29.4%抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果,确诊标准,镜下曲霉菌（病理片）,防治原则,1.一般预防2.靶向预防(预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗),抗真菌治疗的药物种类,细胞膜功能多烯类两性霉素B,细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净,麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑,核酸合成5-氟胞嘧啶,COPD合并IPA的流行病学,曲霉菌导致死亡的患者中COPD占1.3%COPD合并IPA的
7、死亡率72%-95%我们的研究：69%,高危因素,激素(静脉与吸入)广谱抗生素气道结构破坏，防御力下降曲霉菌定植营养不良,临床表现,高热、气道分泌物增加静息状态下喘息（激素无效）、干罗音呼吸衰竭（II型）血象持续升高肾功能急剧恶化双肺影像学进展迅速（广谱抗生素治疗无效）多脏器功能衰竭：休克、消化道出血,胸片渗出影是IPA严重的标志,2004-12-29入RICU，2005-1-5死亡,2004-12-29,2005-1-4,胸片渗出影出现前后比较,COPD合并IPA的诊治,治疗,早期积极治疗极为重要Amphotericin B 1.01.5 mg/kg/day.Amphocil(Amphotec)34 mg/kg/day 6 mg/kg/dayItraconazole 400600 mg/day(2 days)200 mg/dayCaspofungin 70 mg BID(1 day)50 mg BIDVoriconazole 6 mg/kg IV.(day 1)4 mg/kg.until patient stabilizes then 200 mg.orally联合用药,文献供参考,北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所,Thank You!,
