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1、CRE治疗：舀汤止沸 or 釜底抽薪,中日友好医院 曹彬,美国CDC首次据威胁程度将耐药细菌分为三级紧急/严重/关注,CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States,2013.,CRE感染造成的死亡率高,1.CDC Antibiotic Resistance Threats in the United States,2013.2.Munoz-Price LS,et al.Lancet Infect Dis.2013 Sep;13(9):785-796.,超过50%的CRE的血流感染可导致死亡。1部分肠杆菌几乎对所有抗生素耐药（包括碳
2、氢酶烯类）美国每年约有9000多例CRE感染患者美国至少有44个州的医疗场所均可见CRE感染2012年前半年，美国约有4%的短期住院医院患者有至少1例严重CRE感染,常见治疗CRE感染的药物,磷霉素,多粘菌素,替加环素,氨基糖苷类,内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类,1.Lee CR,et al.Front Microbiol.2016 Jun 13;7:895.2.Chinese XDR Consensus Working Group.Clin Microbiol Infect.2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.,常见治疗CRE感染的药物特点,1.Future Microbiol
3、.2015;10(2):283-294.2.Future Microbiol.2011;6(6):653-666.3.Cantn R,et al.Enferm Infecc Microbiol Clin.2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.4.Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.5.Jose F.Camargo,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2015;59(10):5903-5908.6.Journa
4、l of Antimcirobial Chemotherapy.65(6):1119-1125.7.王立新,等.国际流行病学传染病学杂志.2011;38(5):349-351.,国内外指南对于CRE治疗的推荐1，2,1.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,43th Edition,2013.2.Chinese XDR Consensus Working Group.Clin Microbiol Infect.2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.,BJ Carba 11-15 CAGR 12.5%VS G-mkt 11-15 C
5、AGR 3.1%,碳青霉烯类的市场份额和增长率,碳青霉烯的金额（MUSD）,北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势,Data source:IMS exchange:6.2532.,欧洲CRE对碳青霉烯类的MIC值比国内低,Cantn R,et al.Enferm Infecc Microbiol Clin.2014 Dec;32 Suppl 4:33-40.,我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以16mg/L为主,Xu A,et al.Clin Microbiol Infect.2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8.,碳青霉烯类MIC值越高，死亡率越高,Logistic回归分析
6、：亚胺培南MIC值每升高一个稀释度，死亡概率增加为2倍(OR为2.0，95%CI为1.33.2；P=0.003)。,Esterly JS,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012 Sep;56(9):4885-4890.,死亡率(%),研究纳入50例KPC感染患者，接受碳青霉烯类治疗。结果发现碳青霉烯类MIC8mg/L时的治疗失败率与MIC8mg/L时的治疗失败率存在显著差异(P=0.02)。,当碳青霉烯类MIC增加1倍时，死亡风险可能增加1倍,当碳青霉烯类对常见阴性菌的MIC 8mg/L时，死亡率显著升高,当碳青霉烯类MIC8mg/L时，无论延长输注时间还
7、是增加给药剂量，50%TMIC目标达成率均明显下降,一项研究，分析了美罗培南3种不同给药方案的50%TMIC目标达成率。TI：传统的输液30分钟时间。PI：输液时间延长为3小时。,G.L.Daikos,et al.Clin Microbiol Infect.2011;17:1135-1141.,在碳青霉烯类高MIC值情况下，仍选用碳青霉烯类治疗，是否是舀汤止沸？,我们还面临着怎样的问题？,监测显示，中国耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药菌株逐年显著增多,F.-P.Hu,et al.Clin Microbiol Infect.2016;22:S9-S14.,耐药率(%),中国不同地区肺炎克雷伯菌对碳青
8、霉烯类的耐药情况,2015年全国细菌耐药监测(CARSS)报告.,百分率(%),ICU患者分离的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类耐药率比非ICU患者更高,杜静,等.中国感染控制杂志.2015;14(7):468-475.,耐药率(%),P0.001,P0.001,N=92,N=597,一项研究比较了ICU患者与非ICU患者分离出来的肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类的耐药率。,ICU患者KPC肠道定植率高既往入住ICU是KPC肠道定植的高危因素,Papadimitriou-Olivqeris M,et al.J Antimicrob Chemother.2012 Dec;67(12):2976-2981.,IC
9、U患者KPC定植比例为12.8%（52/405）既往有ICU入住史患者中KPC定植率为84%（32/38）,一项希腊前瞻性研究纳入405例患者，入住ICU后12-48小时内采集肛拭子标本，其中238人既往无住院史均阴性，38人既往有其它ICU入住史有32人阳性。,KPC在ICU的环境中存在,一项研究指出，在2014年4月-5月间从ICU环境中分离出了KPC菌株，分别来源于清洁后的呼吸机出口、呼吸机面板，且与从ICU患者分离出的KPC菌株为同一克隆株。1一项KPC在ICU暴发流行的文献指出，ICU存在交叉感染现象，医务人员常忽略了手卫生，呼吸机按钮、监护仪按钮等微生物污染严重，在进行诊疗操作时，
10、将耐药菌传给易感宿主。2,1.潘慧琼,等.中国感染控制杂志.2015;14(12):827-829.2.张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.,ICU带菌生存？,KPC难以清除,KPC菌株产生耐消毒剂基因百分比,一项研究分析了KPC菌株产生耐消毒剂基因的情况，研究纳入的消毒剂有75%乙醇、戊二醛、醋酸氯己定、碘酊、碘伏、苯扎溴铵和84消毒液。研究表明，KPC对消毒剂的抗性强。,Guo W,et al.Pathog Glob Health.2015 Jun;109(4):184-192.,KPC的暴发流行：一项ICU的临床研究,10月22日ICU的痰培养中检出首例PD
11、RKP,10月26日、11月3日ICU又陆续出现3例PDRKP肺部感染患者,4例患者均住在ICU大房间，属于同一区域 此期间ICU共有26例患者，4例发生PDRKP肺部感染，罹患率达15.38%PDRKP肺部感染罹患率，高于日常感染基线水平,医院感染管理办法规定：短时间内发生3例同种同源感染病例，称为感染暴发,张晓芸,等.中华医院感染学杂志.2012;22(1):79-80.,CRE在EICU的分子流行特征：同一克隆菌株播散,研究结果表明：EICU分离的CRE菌株高产碳青霉烯酶和ESBL，其中以KPC-2、TEM和SHV为主，各自携带率分别为86%、86%和96%分离自EICU的52株CRE菌
12、，经电泳图谱比对发现47株肺炎克雷伯菌为相同克隆菌株,一项临床研究收集2011年12月2014年10月入住EICU患者送检标本且经VITEK2鉴定为CRE，进行改良Hodge试验、金属酶和ESBL表型确证试验，PCR检测CRE菌株携带的耐药基因，通过ERIC-PCR技术进行同源性分析，明确EICU是否存在克隆株的流行。,刘淑敏,等.中国感染与化疗杂志.2015;15(4):372-376.,如何防止CRE暴发流行？,主动筛查减少碳青霉烯类的使用釜底抽薪粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用,主动筛查,临床微生物实验室应当遵照CLSI 的推荐意见建立检测细菌产碳青霉烯酶的方法(如MHT)，并常规监测和
13、及时发布有关本院CRE细菌的信息。,急性病医疗机构耐碳青霉烯类抗生素或产碳青霉烯酶肠肝科细菌感染的诊治指南,2009.,如何防止KPC暴发流行？,主动筛查合理使用抗生素釜底抽薪粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用,CRE与碳青霉烯类使用量有显著正相关性,Milena McLaughlin,et al.Antimicrob Agents Chemother.2013;57(10):5131-5133.,DOT/1000人-日,CIRE检出菌株/1000人-日,时间,目前，碳青霉烯类抗生素的使用量显著增加(P0.0001)；CRE与碳青霉烯使用量有显著关系(r*=0.62，P=0.0004),r:表示
14、Pearson相关系数，通常情况判断变量的相关强度：；极强相关；r=0.6-0.8 强相关；r=0.4-0.6 中等程度相关；r=0.2-0.4 弱相关；r=0.0-0.2 极弱相关或无相关,BJ Carba 11-15 CAGR 12.5%VS G-mkt 11-15 CAGR 3.1%,碳青霉烯类的市场份额和增长率,碳青霉烯的金额（MUSD）,北京革兰阴性菌治疗市场中碳青霉烯类的使用趋势,Data source:IMS exchange:6.2532.,在如此严峻的形势下，釜底抽薪-我们应该如何做？,历时5年，5家大型医院661例患者入组,对不同类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估,对不同
15、类型CR-KP感染联合治疗疗效的评估,我国CRE对碳青霉烯类的MIC值以16mg/L为主,Xu A,et al.Clin Microbiol Infect.2016 Mar;22 Suppl 1:S1-8.,临床有效率92%24/2630天病死率14%,Clinical Infectious Diseases 2013;56(5):697700,22例患者出现的26例感染18例为多发伤所有患者在住院时均为MV16例为VAP，7例为BSI，2例为UTI，1例为腹膜炎25/26例KPC-Kp感染患者接受替加环素100 mg,q12h治疗,ICU中的KPC-Kp感染的碳青霉烯保护疗法,不同部位KPC
16、-KP感染时推荐治疗方案,Bassetti et al.Curr Opin Infect Dis.2016 Dec;29(6):583-594,吸入性抗生素*：多粘菌素2MU q8h或妥布霉素300mg q12h 或阿米卡星250mg q24h,不同部位KPC-KP感染时推荐治疗方案,Bassetti et al.Curr Opin Infect Dis.2016 Dec;29(6):583-594,吸入性抗生素*：多粘菌素2MU q8h或妥布霉素300mg q12h 或阿米卡星250mg q24h,Expert Rev.Anti Infect.Ther.11(12),(2013),+,+,如
17、何防止KPC暴发流行？,主动筛查减少碳青霉烯类的使用釜底抽薪粪菌移植与肠道微生态调节剂的应用,肠道微生态调节剂与粪菌移植的应用,“粪菌移植“指将健康人粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以此治疗肠道和肠道外疾病。（属于肠道微生态调节剂）1,功能：2 抵抗和清除病原菌 免疫调节作用 控制肠道上皮细胞的增殖和分化 营养和代谢功能,1.中国消化道微生态调节剂临床应用共识,2016.2.梁钰,等.中华消化杂志.2014;34(7):498-499.,“肠道微生态调节剂“指在微生态学理论指导下所生产的一类能够调节肠道微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主健康水平或增进健康状态的
18、生理性活菌（微生物）制品。1,肠道微生态调节剂（含粪菌移植）的作用原理,Eric G.Pamer,et al.Science.2016 April 29;352(6285):535-538.,共生菌群,间接,直接,免疫诱导,防御素Reg,代谢产物,胆盐短链脂肪酸,营养竞争,唾液酸、岩藻糖,直接毒性,细菌素型分泌,病原菌/外源性细菌,肠道微生态调节剂（含粪菌移植）的作用原理,抗生素使用前的肠道微生态,抗生素使肠道细菌被大量杀灭,耐药细菌大量增殖,通过微生态调节消除耐药细菌,Eric G.Pamer,et al.Science.2016 April 29;352(6285):535-538.,粪菌
19、移植可清除KPC定植一项病例研究,患者基本情况：女性，14岁，最近诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，使用糖皮质激素和etopiside治疗。疾病及用药史：因绿脓杆菌感染长期服用广谱抗生素，随后，出现发烧，血培养KPC阳性。KPC阳性持续5周，期间一侧肩膀和双髋部出现脓毒性关节炎。最后联用多利培南，多粘菌素，利福平和 plazomicin清除了血流感染。急性感染10个月后，发展为右股骨KPC骨髓炎，继续用上述抗生素联用治疗。粪便培养仍显示KPC阳性且占优势。,Abigail Freedman,et al.Open Forum Infectious Diseases.2014;1(S1):S1-
20、65.,治疗方法：确定供体（粪便来源）：患者的弟弟（身体非常健康）制作粪便标本：30 g新鲜供体粪便+70 ml生理盐水，过滤 对患者进行48小时清肠25 ml滤液通过一个鼻肠管移植到患者体内，30 ml生理盐水进行冲洗，患者服用奥美拉唑患者服用一种益生菌（VSL#3）6个月,Abigail Freedman,et al.Open Forum Infectious Diseases.2014;1(S1):S1-65.,粪菌移植可清除KPC定植一项病例研究,治疗结果：粪菌移植8个月后3个大便细菌培养均未见KPC。患者在粪菌移植后的1.5年内临床感染未复发。,总结CRE治疗的几点思考,我国CRE呈逐年上升趋势，且存在对碳青霉烯MIC值高的特点为避免CRE传播爆发，应谨慎使用碳青霉烯需根据不同MIC值、感染部位选择个体化的抗感染药物选择有效的联合治疗方案,Thanks!,
