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1、细胞色素P450酶系与药物代谢,一、药物代谢简述,1.1 药物代谢是指药物在生物体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程，即药物分子被机体吸收后化学结构的转化。1.2 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化。,1.3 药物生物转化反应I相生物转化：官能团化反应，包括氧化、还原、水解反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。II相生物转化：结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。,氧化酶系：CYP450s，FMO，MAO
2、，DAO等。还原酶系：醇脱氢酶，醛酮还原酶等。水解酶系：酯酶，酰胺酶，环氧化物水解酶等。结合酶系：UGTs，MT，NAT，磺基转移酶，谷胱甘肽转移酶等。,1.4 常见生物转化酶系,2.1细胞色素P450 细胞色素P450(cytochromeP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，其主要成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。细胞色素P450 最初是在肝脏微粒体中被发现，在体内分布极广，哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素 P450。,二、细胞色素P450酶,2.2 CYP450的命名细胞色素P450 酶在还原状态下可与CO 结合，并且在450nm波长处有一特征性强吸收峰。细胞色素P450酶
3、系根据氨基酸同源性按家族（40%）、亚族（55%）、单个酶的顺序具体命名，例如 CYP3A4。,2.3 CYP450的氧化机制DH+NADPH+H+O2DOH+H2O+NADP+,2.4 CYP450酶的特性,2.4.1 种属差异（动物/人）2.4.2 多态性（EM/PM）以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。2.4.3 可诱导和可抑制性 影响药物自身代谢/药物相互作用。,2.5.1 酶的底物2.5.2 抑制剂（占代谢性相互作用的70%）抑制机制：竞争性抑制、非选择性抑制和机制基础抑制。2.5.3 诱导剂（占代谢性相互作用的23%）诱导机制：基因转录水平的提高和mRNA/CYP 酶蛋
4、白稳定性的提高。,2.5 药物与CYP450的关系,2.6 药物代谢相关CYP450,现在已确定的细胞色素 P450 酶系有18个家族，44 个亚族。参与药物代谢的CYP450主要有 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2 等，约占人体内 CYP450s 总量的95%。,在药物代谢中，约有60%的处方药是经过CYP450s代谢的。CYP3A4，约占全部药物代谢的50%；CYP2D6，约占全部药物代谢的30%；CYP2C9，约占全部药物代谢的10%；CYP1A2，约占全部药物代谢的4%；CYP2C19，约占全部药物代谢的2%。,2.6.1 CYP3A4,CYP3A
5、 基因亚族占人体内P450酶总量的30%，是机体最重要的一种P450 酶系，约有50%的药物代谢由其催化反应，是药物之间发生相互作用的重要原因。参与口服药物首过效应的主要酶系。,CYP3A4酶的作用底物众多，其中对剂量要求较严格的有：阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）；环孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。CYP3A4酶的诱导剂有：利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松；利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。,CYP3A4酶的抑制剂：强抑制剂：大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）蛋白抑制剂类抗病毒药（沙奎那韦）咪唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）Ca2+拮抗剂（米贝拉地尔）等。中抑制剂：乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等
6、。弱抑制剂：阿奇霉素、西咪替丁等。,2.6.2 CYP2D6,CYP2D6 是人类体内唯一有活性的CYP2D亚族酶，占CYP总量的4%，但其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的30%。CYP2D6 的活性不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示CYP2D6可被生理因素诱导。,CYP2D6 主要底物：抗精神病药、三环类抗抑郁药；镇痛药（可待因、曲马多）；-R阻滞剂（美托洛尔、卡维地洛）；抗心失药（普罗帕酮、美西律）等。CYP2D6 抑制剂：奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。,2.6.3 CYP2C,在P450 超家族中，CYP2 是最大的家族，
7、有15个亚家族，CYP2C 是最大的亚家族，其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢的关系最为密切。CYP2C 具有显著的基因多态性，而基因突变会导致酶活性的降低，是导致药物代谢个体差异的主要原因。,2.6.3 CYP2C9,CYP2C9 底物：抗心失药（胺碘酮）、降压药（氯沙坦、厄贝沙坦）、水溶性他汀药（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝药（S-华法林）等。,CYP2C9 抑制剂：胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、异烟肼等。CYP2C9 诱导剂：非选择性诱导剂（利福平、巴比妥、卡马西平）、乙醇（戒酒）等。,2.6.3 CYP2C19,底物：普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美/泮托/兰索/埃索美
8、拉唑、伏立康唑等。抑制剂：伏立康唑、奥美拉唑、氟伏沙明等。诱导剂：利福平、苯妥英钠等。注：利福平与伏立康唑绝对禁止联用；奥美拉唑与氯吡格雷合用疗效降低。,2.6.4 CYP1A2,CYP1A2（13%）参与二十多种药物的代谢，内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物（黄曲霉毒素、真菌毒素、亚硝胺）的体内活化，是药物毒理学的重要指标。CYP1A2 活性差异较大，易受烟酒饮食影响。（烟、烤肉：酶数量增多，药代加快；肝 硬化、妊娠：酶合成减少，活性降低。）,CYP1A2 底物：茶碱、咖啡因、华法林等。CYP1A2 抑制剂：抗抑郁药（氟伏沙明）；喹诺酮类抗生素（诺氟/环丙沙星）；非选择性抑制剂（西咪替丁）等。CYP1A2 诱导剂:非选择性诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）等。,CYP1B1 通常在肿瘤组织中表达，是癌症诊断的标志物。CYP2E1 只在肝中表达，是肝脏的特异性功能酶，与肝毒性密切相关。,2.6.5 其他 CYP450,谢 谢！,
