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1、C 反应蛋白检测的临床应用,首都医科大学附属北京天坛医院康熙雄,CRP 的发现与结构,1930年由Tillet和Francis发现一种能在Ca2+存在时与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合的蛋白质1941年，Avery等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后/健康人血清中没有这种物质）结构对称的盘状五聚体，归于五聚素家族由5个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成每个单体每个含206个氨基酸残基（相对分子质量23017）,C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）,CRP的合成及分布,合成：由肝细胞在IL-6、IL-2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生分布：
2、不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出,CRP 的动力学,分子量约为115 KD在感染发生后46h开始升高，增加1倍/8h36-50 h达到高峰，比正常值可高100-1000%CRP的水平和持续时间与感染的程度呈正相关半衰期短(47h)，炎症消除后急速下降，3-7d可恢复正常ESR的升高和恢复滞后于CRP,灵敏的急性时相反应蛋白,Erythrocyte sedimentation rate(ESR)红细胞沉降率（血沉）,CRP的生理功能,结合磷酸胆碱激活补体结合细胞受体,超敏CRP(hsCRP),以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力
3、在35mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测心血管事件的危险近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.0050.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）,由于检测技术的发展，现在有些检测方法可以一次检测涵盖hsCRP和常规CRP的检测线性，如：免疫荧光方法，检测线性：0.5-200mg/L；可满足临床对新生儿、儿童、成人的感染性疾病的鉴别诊断、监测、抗生素合理应用、心血管疾病危险评估等多种需求，保证检测系统的结果稳定性和精确度。,全程CRP（含常规CRP、
4、hsCRP）,常规CRP、hsCRP、全程CRP的区别,CRP的临床应用,CRP与疾病的活动性及检测的临床意义,杨惠元，C反应蛋白检测的临床应用，检验医学与临床,2010,7（2）:193194,CRP的临床应用,1.鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标,建议：血常规+CRP,CRP的临床应用,2.监控病情变化及术后感染,当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义期望值：术后23天：250350mg/l术后57天：30mg/L,建议：血常规+CRP-手术科室,CRP的临床应用,3.用于抗生素疗效观察的动态对疑有败血症的新生儿对细菌感染作抗生素治疗
5、在粒细胞缺乏症或机体免疫状态抑制,动态监视病程,建议：血常规+CRPICU、CCU,急性白血病病人在对输血或细胞毒治疗的反应过程中，CRP值不超过100mg/l，连续的CRP测定对监测隐蔽性细菌感染和了解抗生素疗效是一项很有用的筛选试验肿瘤病人类似分界值：感染：100mg/l,白血病病人并发感染,CRP的临床应用,4.用于器官移植早期排异反应：器官移植后，CRP 是一个很有用的监测指标。在器官移植后的前3d，CRP 升高，然后开始下降，如CRP 浓度不降，可怀疑存在早期排异反应CRP 基础浓度：推荐移植术前测量每个患者的CRP 基础浓度，作为移植后确定排异反应的参考,建议：CRP器官移植,上呼
6、吸道感染时的CRP变化,正常人普通感冒急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阴性非细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎扁桃体炎咽炎,5.CRP 在呼吸道感染中的变化,CRP的临床应用,下呼吸道感染时的CRP变化,病毒性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎粟粒性结核肺结核细菌性胸膜炎,5.CRP 在呼吸道感染中的变化,CRP的临床应用,部分病毒感染时的CRP变化,流感病毒 A 或 B 无并发症流感病毒 A 或 B 并发细菌感染巨细胞病毒感染单核细胞增多症单核细胞增多症并发细菌感染,5.CRP 在呼吸道感染中的变化,CRP的临床应用,5.CRP 在呼吸道感染中的变化,一般:,例外:,下呼
7、吸道感染时 CRP 水平较上呼吸道感染高细菌性呼吸道感染CRP 较病毒性呼吸道感染高,鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒感染，很少导致CRP 浓度显著升高，减少对非细菌性急性支气管炎作抗生素治疗某些病毒感染时CRP可较高EB病毒腺病毒细小病毒,CRP的临床应用,建议：CRP呼吸科,6.脑膜炎,脑脊液中的CRP量要远远低于血清。细菌性脑膜炎经积极治疗后，CRP在几天内迅速下降，CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查,CRP的临床应用,建议：CRP神经内科,7.尿路感染,CRP 浓度大于100140mg/L提示存在细菌性肾盂肾炎,CRP的临床应用,建议：CRP泌尿外科,CRP浓度的解释,在儿
8、科感染疾病时 25mg/L细菌感染新生儿感染分界值为2mg/L 浓度下降治疗有效，病情好转,常用感染指标的比较细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRPWBCESR,*林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78.,194,与细菌感染相关指标的ROC曲线,ROC for variables associated with bacterial infection,CRP比WBC、GRA在诊断细菌感染能力方面要高,单小鸥，何时军，钱彩，等.C反应蛋白在预测细菌感染中的作用.中华急诊医学杂志,2007，16(3):295298,CRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，
9、判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测快速定量测定CRP，可快速指导临床用药，避免对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥用抗生素,hsCRP的临床应用,AS形成过程,hsCRP的临床应用,hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下，这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中,把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C的预测2)、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险
10、无症状者,1.对健康人群首发心血管事件的预测,hsCRP的临床应用,中年男性未来心肌梗死的相对发病率,脂蛋白（a）高半胱氨酸胆固醇总量纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量超敏C反应蛋白超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量,未来心肌梗死的相对发病率,Ridker PM.Ann Intern Med 1999;130:933-937.,引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究,脂蛋白a高半胱氨酸白细胞介素6胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C,未来冠心病的发病率,R
11、idker PM et al.N Engl J Med 2000;342:836-843.,hsCRP(mg/L)Risk3 High,Ridker PM.Circulation.2003;107:363-369.,0,2,4,6,8,Follow-up(years),0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1 mg/L,1 to 3 mg/L,3 mg/L,Probability,hsCRP用于预测心血管事件的生存率,联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率,Ridker PM et al.N Engl J Med 2002;347:1557-1565,心血管事件
12、的生存率,当冠心病患者血清中hsCRP 浓度每增加一个标准差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45%hsCRP 可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危险的独立预报因子，提示可利用hsCRP 来区分高危险和低危险患者,2.冠心病患者再发心血管事件的预测,hsCRP的临床应用,Chew DP,et al.Circulation.2001;104:974-975.,6.0%,9.6%,12.3%,2.3%,0.4%,0%,0%,15.3%,0%,5%,10%,15%,20%,3mg/L,3-5mg/L,5-11mg/L,11mg/L,Death,MI,(n=216),(n=218),(n=227)
13、,(n=216),*,*,hsCRP Quartiles(mg/L),hsCRP预测冠状动脉支架置入患者的预后,1,2,3,4,0,1,2,3,4,安慰剂,hsCRP 四个水平浓度,3.监测药物疗效,hsCRP升高（2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%,心肌梗死相对发生率,阿司匹林,hsCRP的临床应用,hsCRP用于他汀类药物治疗,Ridker PM et al.N Engl J Med 2008;359:2195-2207,JUPITER,2008年美国心脏协会：JUPITER,Justification for the Use of statins in P
14、revention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,验证他汀类药物干预作用瑞舒伐他汀评估试验,JUPITER,JUPTER效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球上的地震活动和气候突变,JUPITER,朱庇特，罗马神话中的宙斯神，众神之王,JUPITERAHA November 9,2008,A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Preventionof Cardiovascular Events Among 17,802 Apparently Healthy Men and Wome
15、n With Elevated Levels of C-Reactive Protein(hsCRP):The JUPITER Trial,JUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP2 mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件,JUPITER 研究设计,脂质CRP耐受性,脂质CRP耐受性HbA1C,安慰剂 导入,16,24,30,413,最终3-4年,6个月,随访:周数:,随机化,脂质CRP耐受性,20 mg 瑞舒伐他汀(n=8901),安慰剂(n=8901),导入
16、/合格,无CAD史 男性50岁女性60岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白;CRP=C-反应蛋白;HbA1C=糖化血红蛋白,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：主要终点的组分,主要终点 251(1.36)142(0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62(0.33)22(0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37)31(0.17)0.460.30-0
17、.700.0002非致死性卒中 58(0.31)30(0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64(0.34)33(0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术 131(0.71)71(0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛 27(0.14)16(0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85)83(0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛 143(0.77)76(0.41)0.530.40-0.70 0.001*,安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95%CI
18、 p值n=8901 n=8901 n(发生率*)n(发生率*),HR 危险度;CI 可信限,*发生率是每100患者年；;由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上P值 0.00001,N Eng J Med 2008;359:2195-207,瑞舒伐他汀更好,安慰剂更好,危险度(95%CI),NP值*年龄0.32 65 岁8,54165 岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他11,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045
19、否15,684Framingham 风险积分0.9910%8,88210%8,895,JUPITER：亚组分析,N Eng J Med 2008;359:2195-207,0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2,JUPITR,hsCRP(mg/L),LDL(mg/dL),Months,0,12,24,36,48,TG(mg/dL),HDL(mg/dL),Months,JUPITEREffects of rosuvastatin 20 mg on LDL,HDL,TG,and hsCRP,LDL decrease 50%at 12 months,hsCRP decrease 37%a
20、t 12 months,HDL increase 4%at 12 months,TG decrease 17%at 12 months,hsCRP用于他汀类药物治疗,安慰剂,瑞舒伐他汀,心血管疾病的相对发生率,Ridker PM et al.N Engl J Med 2008;359:2195-2207.,血脂正常而hsCRP升高人群早期使用他汀类药物治疗可使发生心血管事件的风险几乎减半,44%,hsCRP用于他汀类药物治疗,安慰剂,瑞舒伐他汀,心血管疾病的死亡率,Ridker PM et al.N Engl J Med 2008;359:2195-2207.,4.预测心力衰竭,hsCRP的临
21、床应用,Scirica BM,et al.Clinical Chemistry 2009;55:267-253.,4.预测心力衰竭或死亡,hsCRP的临床应用,Scirica BM,et al.Clinical Chemistry 2009;55:267-253.,研究报道患者在入院时hsCRP浓度5 mg/L，则任何原因导致的死亡率均升高50至330不等如入院时患者hsCRP浓度10 mg/L，死亡危险性成倍增加,5.预测所有因素的死亡率,作为一项独一无二的死亡危险性分选标志物，hsCRP应在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果来分选出需要特别监护的高危患者,Marsik C et al.
22、Clin Chem 2008;54:343-349.,建议：CRP到心内科、急诊科,hsCRP的临床应用,hsCRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用，hsCRP筛查是高度有效的美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一,hsCRP的临床应用,在一级预防中，将hsCRP与HDL-C、LDL-C、TC一起检测，特别是结合LDL-C或TC/HDL-C进行分析在二级预防中，将hsCRP同cTnT一起检测。特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT正常的患者，此时hsCRP升高预示着短期和长期的发病危险增加,hsCRP的临床应用,1 mg/L,3 mg/L,10 mg/L,LowR
23、isk,Moderate Risk,HighRisk,Acute Phase ResponseIgnore Value,Repeat Test in 3 weeks,100 mg/L,Adapted from Ridker PM.Circulation.2003;107:363-369.,hsCRP对心血管疾病风险预测的临床应用,美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)，并且将LDL-C水平进一步降至1.8 mmol/
24、L(70 mg/dl)最为理想,美国疾病控制预防中心（CDC）与美国心脏协会（AHA）建议，可根据hs-CRP水平对患者进行心血管病危险分类：即3.0mg/L为高度危险,hsCRP的临床应用,hsCRP的临床应用,小 结,hs-CRP是健康人群或心绞痛（或心梗）患者发生心血管事件的有效预测指标，是独立于脂类之外的危险因子 hs-CRP应与脂类指标共同检测，在一级预防中，对脂类检查正常的人群有预测价值hs-CRP有助于评价阿司匹林、他汀类药物等的治疗效果由于CRP为非特异炎症指标，对CRP结果分析时要注意复习病史，排除近期组织损伤、炎症、感染等情况，如果有这些情况应在2周后或损伤、炎症治疗后方能
25、检测hs-CRP，用以评价心血管事件的危险,全程CRP的快速检测,常用CRP检测方法学对比,飞测全程CRP 的临床价值,飞测全程CRP一卡双项：包含hsCRP和常规CRP的检测范围更准确的检测低水平的CRP：检测低限为0.5mg/L更敏感的检测CRP微小变化：检测灵敏度为0.1mg/L应用更广：全量程0.5200mg/L,提示局灶性细菌感染,新生儿感染,心血管疾病：低危险性,心血管疾病：中度危险性，建议给予抗炎治疗间隔两周后再次检查，取平均值为观察基础,心血管疾病：高危险性，建议给予抗炎与抗栓同时治疗,提示细菌或者病毒感染,常为细菌感染，病毒感染不常见,提示细菌感染，可排除病毒感染,病程大于6-12小时，可基本排除细菌感染或细菌已被清除,提示病毒感染抗生素治疗时CRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后复查,飞测全程CRP临床应用建议,提示败血症,成人,儿童,新生儿,感谢您的关注,
