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1、EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗,晚期NSCLC的治疗：我们走过的路,克唑替尼*2011,以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤,Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther.2010;10:16011611Figures adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580and Heist and Engelman,Cancer Cell 2012;21:448.e2,对NSCLC的认识,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期NSCLC患者
2、中开展的规模最大的生物标志物研究,Barlesi F,et al.2013 ASCO Abstract 8000;Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究,EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据
3、收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起),Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.,目的,LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG,et al.2013 WCLC PL03.07.,根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存,Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG,et al.2013 WCLC PL
4、03.07.,今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗,Reck M,et al.Lancet 2013;382:709-719.,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2008年,不区分组织学类型,优先考虑体力状态,没有持续或换药维持治疗的推荐,一线治疗没有EGFR-TKI,没有EGFR基因突变检测的推荐,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2011年,无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变,组织学类型取代体力状态,化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗,EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI,近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2014年,应尽可能先检测EGFR与ALK基因,确定组织学
5、类型前优先考虑能否检测基因,EGFR M+/ALK阴性应考虑ROS检测,多重/新一代测序方法得到推荐,晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代,晚期NSCLC&PS 0-1,EFGR 基因突变&ALK 阴性&非鳞癌,EFGR基因突变&ALK 阴性&鳞癌,Bevacizumab*适合,Bevacizumab*不适合,推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗,推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,Updated fromGandara,Herbstet al:Clin Lung Cancer2009,推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合
6、铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于
7、化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,EGFR敏感突变患者一线治疗的顺序分析,一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521;Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.,一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低,LUX-Lung 3&LUX-Lung 6后续治疗均衡,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,*包括研究性药物，
8、单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等,LUX-Lung 3&LUX-Lung 6合并分析：OS,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间,Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.,无恶化率,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线EGFR-TKI,二线
9、化疗,(3线),一线化疗,二线EGFR TKI,一线 EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,TORCH研究显示，部分患者丧失后续TKI治疗机会,C。Gridelli 2010 ASCO,15位患者非进展性死亡,21位患者非进展性死亡,82位患者非进展性删失,40位患者非进展性删失,72位患者未接受二线TKI治疗,133位患者未接受二线化疗,Tumor response rates of second line EGFR TKI in pts with EGFR mutations,Thatcher et al.
10、JCO 2009;Maemondo et al.NEJM 2010;Shepherd NEJM 2005;Douillard JY et al.JCO 2009;Shi YK et al.Lancet Oncol 2013,EGFR-TKI是EGFR基因突变人群一线治疗的理想药物,有可发现靶人群的能力高度的抗肿瘤活性癌症症状控制并改善生活质量没有短期副反应且长期毒性可逆给药方便生存获益成本效益优势,Rossi A,et al.Cancer Treat Review 2013;39:489-497.,埃克替尼正在开展的研究（CONVINCE）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4
11、X培美曲塞+顺铂,凯美纳 125mg tid,培美曲塞维持,初治晚期B/NSCLC年龄18-75岁预期生存 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,*培美曲塞500mg/m2 d1，顺铂75mg/m2 d1，21天一周期,EGFR突变合并脑转移患者(BRAIN)凯美纳对比放化疗,PD,R,全脑放化疗,凯美纳 125mg tid,脑转移NSCLC一线或二线年龄18岁预期生存 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变,1:1,PD,PI：吴一龙教授,本研究为随机、开放、平行对照
12、、多中心III期研究。预期入组受试者总数为170例，入组的二线患者不超过总病例数的30%,凯美纳治疗老年一线突变患者研究设计,目标人群：本研究人群为年龄70岁，预计生存期至少12周，组织学或细胞学证实的、不宜接受根治手术或放疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者并且EGFR检测结果呈突变性。本次试验将采用单组设计，所有合格的受试者将按照入组顺序依次进入研究 患者将接受埃克替尼125mg tid治疗直至疾病进展、发生不能接受的毒性反应或出现满足其他特定标准的情况,本研究为单臂、开放性、期、单中心临床研究。完成全部入组患者总数为35例PI 上海胸科医院韩宝惠副院长 三家中心参与,ISAFE：研究设计,
13、中国开展的单臂，开放，多中心研究,数据收集时间：2011.82012.8，共收集6087例NSCLC患者,X Hu,et al.Lung Cancer 86(2014)207-212.,患者基线情况,X Hu,et al.Lung Cancer 86(2014)207-212.,不同治疗线数与肿瘤缓解情况,X Hu,et al.Lung Cancer 86(2014)207-212.,凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，近3/4患者可出现肿瘤客观缓解 1-8,凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，近9/10患者可出现肿瘤控制1-8,一线治疗,各线治疗,凯美纳一线治疗EGFR基因突变患者的PFS/OS
14、显著长于突变状态未知患者,HR=0.27*95%CI:0.10-0.87P=0.032,HR=0.21*P=0.046,*多变量分析,一项评估凯美纳作为一线或二线治疗中国晚期NSCLC患者的回顾性研究，总共连续入组82例患者，其中一线治疗24例，二线治疗58例,凯美纳于2014年11月荣耀获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因突变晚期NSCLC适应症 批件号：2014B02155,中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)推荐凯美纳一线治疗EGFR基因敏感突变患者,晚期NSCLC患者的药物治疗一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或A
15、LK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI,非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物,2013&2014年MIMS肺癌治疗指南（中国版）,MIMS恶性肿瘤用药指南 2013&2014 UBM Medica,非小细胞肺癌治疗已进入个体化治疗时代，尽可能在治疗前进行基因检测，根据基因检测结果决定后续治疗策略EGFR突变的NSCLC患者一线应首先选择EGFR-TKI治疗，患者能获得更长的生存获益和生活质量改善凯美纳是国内第一个自主研发的小分子靶向药，目前已获得国家食品药品监管总局批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的适应症,总结,谢 谢,
