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1、FDA认证现场检查总结,2010年3月,内容,1、批准前检查的目的（DMF或ANDA）2、检查流程3、现场检查4、CGMP要求5、其它,批准前检查的目的（DMF或ANDA）,确保设施，设备和仪器适合生产出合格产品确保质量系统正确运行确保产品生产符合cGMP的要求,批准前检查的目的,确保所提交的ANDA或DMF文件有原始数据的支持数据和原始数据必须根据cGMP标准存档确保所提交的ANDA或DMF能够准确的反映工厂正在进行的工作,检查流程,FDA检查官包括2位检查官FDA检查官（侧重生产）FDA化学家（QC实验室）时间五天，分开检查,检查流程,2月8日上午首先在公司外贸会议室召开首次会议，会上质量
2、副总向检检查官介绍了参会人员和公司概况（以幻灯片形式展示给检查官和参会人员）。随后Rochelle同Matthew一起到QC化验室进行现场检查。2月8日下午开始两个审计官分开审计。,检查流程,GMP审计官 审计行程 2月8日下午：5号库现场审计（包括对QC取样的检查）；2月9日全天及10日上午：五车间现场审计；2月10日下午至2月11日上午软件审计（检查了商业批和报批批美洛昔康片批生产批包装记录以及相应申报的英文翻译、压片机和混料机的设备验证和预防维护、电子称天平校验等）。,检查流程,2月11日下午，审计官召开末次会宣布公司零缺陷顺利通过FDA认证。一共用了四天时间，审计期间提问和发现的问题，
3、以及检查官接受的整改措施，后面详细介绍。11日当天，检查官将检查报告传真给美国FDA总部。,仓库检查,中午饭后提出要检查仓库，在检查仓库前检查员提出先在厂区转一下，然后围绕仓库外围转了一圈，仓库后面是刚刚清除积雪的土路，未发现问题。注：检查员有可能到任何可能去的地方，因此都必须做好迎检准备。,仓库检查,1 检查官提问库管员的工作职责，库管员介绍了物料验收储存发放的工作流程。2 如何确认供应商，供应商清单的信息从哪得来？仓库有供应商清单，此清单由QA发放。3 在仓库缓冲除尘后，下面进行哪些工作？库管员介绍了具体的工作流程4 粘鼠板的用途？用于控制老鼠。5 粘鼠板是否黏住过老鼠？从来没有。6 查看
4、了仓库的称，有几台称？有两台,仓库检查,仓库管理员有几种记录？两种。5号库中是否有成品储存，阿司匹林片是否储存在这个仓库中。有成品库，小阿成品不储存在这个仓库中。整个库中的成品只有曲马多片和美洛昔康片。为什么小阿不在这个库中保存？小阿成品有专门的仓库。公司内的其他仓库的账本都是蓝色的，用完以后仓库在办公室保存，所以时间长了，没有办法区分哪个账本是哪个仓库的资料，并且单页上也没有标志显示属于几号库？已进行了整改，在仓库的账本页上加上了库号。,仓库检查,物料的COA是否和物料一起来？是。物料的编码原则？解释了物料原则：物料代码厂家批号进厂批号。淀粉的帐是库管员记的，而且5号库的帐都是同一库管员记的
5、，没有别人。假如她休息，那么帐怎么记？都是此库管员记的。出入库的帐没有签字？进行了整改，以后有签字，仓库提供车间的物料单，物料单上有仓库库管员的章。,仓库检查,库管员的章是随身携带吗？是，别人不可以用。仓库主任有没有章？没有。到了仓库记录温湿度的时间，检察官跟随库管员记录温湿度。介绍了标签库，成品库盛放的东西。仓库共有多少块温湿度监控器。11个。,仓库检查,如果库管员发现温湿度超出预定标准，库管员会怎么办？通知。如果空调坏了，应该怎么办？通知仓库设备员，和厂家联系维修。规定温湿度超出范围多长时间，就会影响产品的质量？一个星期。5号库的空调系统坏了会不会影响其他的仓库？不会，号库的空调是单独系统
6、。,仓库检查,现场的取样人员是5号库专门的取样人员吗？是。库管员接到物料后如何和取样人员联系，通知取样？电话通知。同时写请验单。取样人员取样的工作流程，如何确定取样件数？取样员介绍了具体的流程，并解释了取样原则。取样后是每件贴取样证吗？还是贴一个取样证？如果取6件样，那么这6件上都贴取样证。,仓库检查,缓冲间使用什么进行清洁？一次性毛巾。取样间要求更换衣服才能进入，所以检查官没有进入，只是打开门大致看了一眼。称量间里放置着什么记录？空调的运行维护记录，天平的记录。QC取样Sop的放置位置？放在缓冲的橱子里,仓库检查,为什么没有放在称量间里？因为标签的取样在外面进行，所以放到了外面。在取样间进行
7、原辅料取样时，会把取样Sop带进取样间。取样工具在哪清洁？在QC 大楼清洁。发现勺子上的清洁有效期显示已过期，对于这种情况你如何处理？在使用前进行重新清洁。,仓库检查,如何知道用哪个取样勺取样？勺子上有编号。为什么勺子的编码不一样？有的用于主料，有的用于辅料。如果取三种API，那么用几把勺子？3把。如何对洁净区进行清洁？用什么消毒液？日常清洁用水，消毒用新洁尔灭和新概念。,仓库检查,如何检测沉降菌？检测频率为多少？如何做？逐步进行了解释，和SOP一致。尘埃粒子检测，结果是数码显示还是打印条？打印条。打印出来的数据如何保存？贴在记录上。记录保存在哪？缓冲间的柜子里。可见微粒计数仪的校验由谁来做？
8、QC。,仓库检查,可见微粒的检测有无超出标准的数据？没有。美洛昔康的留样，取样员的电脑打印单上数据全，但是成品-1柜子里的信息比电脑打出来的单子上少，单子上没有柜号，没有仓库号，这个单子不能识别。随后进行了整改，修订了SOP中的记录项，增加了库号、柜号。取样的柜子上带锁，提问张芳是不是只有她有？是。,仓库检查,提问仓库库管员是不是可以打开取样员的柜子？不可以。解释仓库中，黄色，红色，绿色各代表什么意思？库管员回答。库里是否有水？仓库的人员和取样的人员如何进行清洁？没有，仓库外有专门的清洗的房间，仓库清洁时把水弄来进行清洁。仓库的清洁频率为多长时间？每天清洁。用什么仓库清洁地面？湿墩布。,从上面
9、的检查情况可以看出：FDA也不是遥不可及的，各国的GMP理念都是相通的，问的都是一些基本的问题，因此每个人必须清楚自己的工作职责，都必须清楚自己的工作流程，都必须清楚当自己的工作中出现异常时如何报告和应急处理。,新员工培训老员工持续的培训培训工作尤为重要，包括理论和实操。,CGMP要求,确保仓库内的温湿度条件符合SOP要求。确保仓库设施的完好，设备和仪表运行及显示无异常，仪器仪表均在有效期内。确保仓库内的卫生洁净，无任何死角；墙上无洞。确保仓库内防鼠、防蚊蝇设施齐全完好。确保仓库内所有的物料都有状态标示卡片并且做到帐、物、卡相符。确保仓库内的各种操作要有现行的SOP及完整的记录，记录内容要及时
10、准确。确保仓库内物料的待检证、合格证齐全。确保仓库保管员能够清楚的表达出自己所做的工作。,CGMP要求,确保审计过程中的所有活动符合要求。确保现场解答正确、有条理。仓库内待检区、合格区、成品退货区、不合格区要有明显的区分；不合格区、成品退货区要为单独的房间或隔离网，外人进不去，不合格区、成品退货区要上锁管理。仓库内平面布置图要与现场货物摆放相符。,FDA认证总结,1、全员参与，通盘准备（1）行为规范培训；（2）厂区环境的美化，管道标识等；（3）厂区不得有任何死角，如检查仓库，首先绕仓库外围转一周；检查五车间在五车间周围转一周，以查看是否有孔洞。,FDA认证总结,2、多练习才能完美，因此进行频繁
11、的内部审计和自检是非常有必要的，这样可以不断的查漏补缺，从而使整个质量体系更趋于完善。,FDA认证总结,3、练习按照FDA提问方式询问员工大量的岗位相关问题，同时讲解回答问题时的一些必要的技巧。迎检人员要以良好的精神面貌迎接审计官，表现非常自信。回答问题时首先仔细听问题，然后回答问题不要回答与提出问题无关的答案不要只是回答：“我按照SOP操作”你必须证明了解岗位知识不要同其他员工或者主管事先讨论问题的答案再回答如果FDA问出一个“是或否”的问题，先回答“是”或“否”，然后必要时再解释,FDA认证总结,4、迅速有效传递索要的文件！在内部审计时练习文件的获取，应迅速，准确。,5、系统的思考问题、解
12、决问题：（1）仓库、QC无指示的图例说明；（2）批生产记录中仍有个别打印小条未签字确认。,FDA认证总结,6、专家只关注注册产品相关的工艺、设备、设施、仓储、软件等，相关的软硬件必须准备好。比如到车间，因美洛昔康片不涉及制粒和包衣，因此检查官没有对以上两个岗位进行检查。,FDA认证总结,7.FDA的管理理念可以为企业获得更大发展提供有力保障FDA是国际上标准最高的认证，我们以FDA认证为标准时刻约束自己并与FDA标准与时俱进，在国内医药市场形势趋严峻的今天，可以增强我们“抗风险”的能力。,（1）体系保障理念（ICH Q10）：FDA最关注的是质量体系的完善与否，体系有没有漏洞，如果体系完好，即
13、使有些小缺陷也是可以容忍的，他相信你完全有能力去发现这些问题并解决好。我们公司所有部门都为体系中的一分子，都承担着不同的质量职责。如：生产车间、采购部门、动力车间、仓库均承担着不同的质量职责，这是FDA非常关注的方面。,A、确保已经对重大的偏差进行了调查并已解决；B、批准可能影响到中间体或成品质量的变更；C、确保调查并解决质量问题的投诉；D、确保用有效的体系来维修和校验关键设备。,质量部门职责,生产部门职责,A、按照已批准的生产规程组织生产；B、确保所有的偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查并记录结论；C、确保生产设施的清洁，必要时要消毒；审核所有的批生产记录确保其填写完整、有签名；,生
14、产部门职责,D、确保进行必要的校验，并有记录；E、确保对厂房和设备进行保养，并有记录；F、对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；确保验证方案和报告的审核和批准；G、确保新的或是改进的生产设施和设备经过了确认。,公司组织各车间对2010年国家评价性抽检和基本药物进行了风险评估和应对措施的制订。首先我们必须在公司内部从生产环节进行严格把控：严格工艺控制、供应商审计、验证、变更控制、偏差管理，生产监督等职能，确保产品质量；,一旦销售到市场，市场信息的快速传递、响应和妥善处理就显得尤其重要。A.掌握好的处理时机，将问题解决在萌芽状态；B.将对企业的损失和影响降到最低；C.不给竞争对手以可乘之机。质量信
15、息反馈回来，又给我们提出问题，相当于外部发现的偏差，走入PDCA循环。,（2）风险管理理念（ICH Q9）：从产品整个生命周期的每一环节进行风险分析并进行控制，这种理念可以延伸到其它质量管理的任何方面，如偏差管理、变更控制等，都包含着风险评估的理念。,（3）CAPA管理理念（预防和纠偏）：A.来自风险识别、评估-预防；B.来自于偏差、事故-纠正、预防。,7、通过FDA认证不是终点，而是一个起点，公司要时刻保持与CGMP高度一致，并不断提高GMP水平，才能不会在第二轮的认证中被淘汰。任重而道远！,2010年的认证任务,二、五车间盐酸曲马多FDA认证；三、五、六车间的GMP认证；阿奇霉素、盐酸曲马
16、多、消炎痛、阿仑膦酸钠原料的COS认证（EDQM随时都有可能来公司进行检查）。因此2010年是一个认证年。,企业甲：软硬件在国内一流，上次吊证是因为不诚实，检查员：托马斯-海克；上次检查：布局图中二楼十个房间，一楼无对应房间，当时要求检查，车间解释正在小试，查看年度回顾，考察申报生产线的产能不足，很明显小试生产已卖掉，共提出十六条不符合项，整改花费1000万元。,欧盟认证的动态,本次检查其中一项就是核对上次缺陷项的整改情况。每天生产20批，A B C-1 2 3发现C为瓶径，因此把一天生产的全部批号拿来，只看C工序相邻的批号，结果发现1、3、5批均有同一天、同一时间蒸馏，查出造假。,先看近两年
17、的年度质量回顾报告，有多少偏差、变更、CAPA都非常清楚了，然后到化验室找一天内20个批次中间体的取样记录，仪器使用记录等，发现第一天取样10批，第二天取样10批，无原始记录，取样记录不真实，仪器使用记录未找到。,如此之大的偏差未做任何处理，不能接受；结论：没有办法当场下结论，回去与同事交流，再做结论。,企业乙：1、闲置设备锈蚀；2、拆除的头孢车间管道有无头孢残留，拆除设备是否灭活，有无验证，地面、墙壁有无灭活，有无检测记录；3、活性炭房间地面脏；4、发酵后树脂吸附、解吸附、洗树脂操作敞口。结论：临界状态，如一个月内不能整改，证书吊销。,公司现状,我们3月中旬组织了三天的GMP自检，针对国内的
18、GMP认证，发现的问题非常多，物料方面：合格证、待检证；卡物一致；1、吡罗昔康外包装桶，桶盖已裂损，仓库管理人员未采取任何措施。2、车间退回头孢唑啉R082-101120038-10031001批无货位卡。,3、头孢克肟取完样后桶盖上有粉子堆积未清洁。,GMP以物料为主线，仓库有物料，车间也同样有物料管理，物料管理到位了，GMP执行也可以说就基本可以了。,在全公司范围内推行FDA认证的理念和规范管理。末次会上FDA检查员提出：要把现在的做法在整个工厂内推广，都达到一个水平，而不只是在五车间，这就需要大家的积极配合，质量管理的规范、文件都有，因为资源有限，原来定的是分步实施，下一步的重点就是全公司范围内推行FDA，使我们整体质量水平提升一个高度。,下一步重点工作,谢谢大家！,
