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1、FD的诊断与治疗进展,中国医科大学第一附属医院迟 晶,主要内容,FD的流行病学调查FD的定义与发病机制FD的诊断FD的治疗,一、FD的流行病学调查,功能性消化不良,临床上十分常见，几乎每个人一生中都有过消化不良症状，只是持续时间的长短、影响生活的程度不同，但要在人群中确定FD的发病率是难以做到的。目前尚无准确的数据。流行病学调查显示FD占消化内科门诊的30-40%。其主要症状包括上腹胀，餐后饱胀、嗳气、早饱、腹痛、厌食、恶心、呕吐等。,器质性消化不良 消化系统的良恶性疾病均可引起消化不良，其中以消化性溃疡和胃食管反流病（GERD）最为多见，消化系统恶性病变引起的消化不良在我国也不少见。消化系统
2、以外的疾病也可引起消化不良，如糖尿病、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进症以及硬皮病等。某些药物如NSAID、选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂、茶碱、口服抗生素及补钾剂等均可引起消化不良症状,西方消化不良流行病学,消化不良影响约1/4人口（发达国家）每年新发病例约10%，约15%症状严重就医7%患者因消化不良就医,Slesinger,et al 2002,我国消化不良流调资料,广东地区城镇居民（N=3234）18.9%1天津部分人群（N=3348）23.3%1黑龙江省部分人群（N=6352）35.2%2严重影响生活质量,1、陈旻湖 2003年2、王爱民 中华现代内科学 2005年
3、第二卷第9期,老年人消化不良发病率是普通人群的两倍,王爱民 中华现代内科学 2005年第二卷第9期,70%消化不良患者存在胃肠动力障碍,恶心呕吐烧心上腹痛腹胀早饱减重,胃节律紊乱的FD患者各症状出现百分率(n=135)Chey WY 1996,0,50,100,(%),90,80,70,70,100,100,100,FD and GERD The diseases of the 21st century,1900,Pepticulcer,FD,GERD,2000,GastricCancer,Dyspepsia in the 21st Century,男408例，女757例，占消化专科门诊患者的
4、16.2%,钟英强,等,FD与其他FGID重叠的机制,遗传易感性内脏高敏性CNS-ENS功能异常精神心理因素感染与炎症,FD重叠症的解读,消化道同一部位的感觉可受多个部位神经元调控，而一个神经节又可参与消化道多部位的神经调控。近年来研究指出，内脹感觉通路与大脑边缘系统重叠的共同通路学说可部分解释这种现象。目前不同组合的重叠原因尚不很清楚，可能与个体的不同胃肠道局部或神经系统存在容易引起异常动力或感觉紊乱的因素有关。,二、FD的病因与发病机制,FD,病因与发病机制,功能性消化不良研究的新概念,以往研究的焦点：胃排空的延迟、胃受容扩张能力的下降 内脏的敏感性增强等近年研究发现：感染因素、精神心理因
5、素、遗传易感性 胃肠激素,上消化道动力异常,胃底受容性舒张胃排空迟缓胃、十二指肠协调障碍（肠胃抑制反射减弱）MMC异常,功能性消化不良 1、运动功能障碍 FD患者近端胃适应性舒张功能受损，顺应性下降，致使餐后胃内食物分布异常，引起餐后饱胀、早饱等。FD患者还存在MMC 期出现次数减少、期动力减弱及胃十二指肠反流等。研究表明，运动功能障碍是FD的主要发病基础，约有40%的 FD患者存在胃排空延缓，可能与胃电节律紊乱有关,功能性消化不良 2.内脏高敏感性：FD患者对胃扩张刺激产生不适感的严重程度明显高于健康对照者,表明FD患者存在内脏高敏感。内脏高敏感可解释患者餐后出现的上腹饱胀或疼痛、早饱、体重
6、下降等症状。3.胃酸分泌：虽然FD患者基础胃酸分泌在正常范围，但刺激引起的酸分泌增加，临床上患者的酸相关症状如空腹时上腹部不适或疼痛、进食后减轻，以及抑酸治疗有效均提示其症状与胃酸的关系。,功能性消化不良 4.幽门螺杆菌（Hp）感染：对Hp感染是否为FD的发病因素尚存在争议，国内学者的共识意见为Hp感染是慢性活动性胃炎的主要病因，有消化不良症状的Hp感染者可归属FD的范畴。5.精神心理因素：约半数以上FD 患者存在精神心理障碍，FD症状的严重程度与抑郁、焦虑及恐惧等有关，因此，精神心理社会因素是 FD 发病的重要因素之一。,与胃肠动力协调性的相关基本概念,胃肠平滑肌电活动控制协调运动静息电位慢
7、波电位动作电位,胃肠平滑肌的电位,正常胃电节律,胃电3次/min,胃动过速(4次/min)胃动过缓(2次/min)胃节律紊乱,胃电节律紊乱,表现:胃收缩无力，胃运动及协调性消失，固体排空延缓,(标准2-4 cpm),健康人与功能性消化不良(FD)患者胃电图运行功率谱EGG 通过富里叶频谱分析，提供准确的频率和主功率,健康人,FD患者,餐前,餐后,餐前,餐后,频率(CPM),频率(CPM),间隔2 min,正常慢波，主频 3 cpm，餐后主功率,不正常慢波，70%节律紊乱,体表胃电与远端胃收缩的对应关系 Gu CM,et al.1998,体内胃运动,体表胃电,空腹胃是否运动？,人和哺乳动物的空腹
8、胃肠运动模式为消化间期移行性复合运动，称为MMC(Migrating Motor Complex)MMC运动的特征 时相性 周期性 协调性（移行性）,MMC运动的作用,消化间期排空，靠MMC期把消化期留下大块食物由胃排入十二指肠促进胃-幽门-十二指肠-胆道运动的协调性促进胃酸-胆汁-胰液分泌协调性MMC期是饥饿信号，驱使个体寻找食物,根据MMC出现的静息期和运动收缩期的变化可分为、四个时相。相为静止舒张期，无收缩波相有间断收缩相为强烈高振幅收缩期相为恢复期 MMC运动的作用是多方面的，其中最重要的作用是促进胃十二指肠运动及分泌的协调性。第一协调胃窦和幽门的协调运动。第二协调性是胃窦与十二指肠协
9、调运动。,胃-胆囊-Oddi括约肌协调运动,空腹（胃内为MMC期）,空腹（胃内为MMC期）,空腹（胃内为MMC 期）,松弛,收缩,收缩,松弛,松弛,0.1ml/min,1ml/min,3ml/min,收缩,胃-幽门-十二指肠-胆道的协调运动,胃窦幽门协调运动胃窦十二指肠协调运动胃-胆囊-Oddi括约肌协调运动,胃窦MMC III,幽门(开放 90%),流量,MMC 期的“清道夫”排空功能是胃窦收缩与 幽门开放协调作用的结果,510,30,10 0,cm Hg,cm Hg,cm Hg,10s,胃窦幽门协调运动,MMC III 相与胆汁分泌高峰同步,胰液量（ml）,蛋白酶,次/15min,MMC
10、III 相与胰液分泌高峰同步,胰液分泌,MMC,时间(间隔 15min),健康人MMC,糖尿病患者MMC胃肠动力低下，缺少MMCIII相,胃肠肽类激素与胃肠动力,1 胆囊收缩素2 胃泌素3 生长抑素4 胰高血糖素5 促胰液素6 血管活性肠肽7 阿片肽8 胃动素9 胰多肽10 神经降压素,30%50%的FD患者无运动异常的证据目前对动力障碍与临床症状的关系有不一致的表现 不是所有FD患者对促动力药物都有效,运动异常 解释FD发病机理中的不足,低阈值刺激即可引起反应或不适 正常人不被感知的生理刺激，在疾病情况 下被感知，引起腹胀不适、早饱等 对伤害性刺激反应强烈 剧烈疼痛 FD的内脏感觉过敏主要指
11、前两者,内脏感觉过敏,内脏感觉过敏,对机械刺激的敏感性增加，尤其 近端胃对机械扩张的敏感性增加 对化学刺激的敏感性增加,内脏感觉异常,反射性感觉障碍：脊髓后根感觉神经原的功能障碍信号感知障碍：内脏阈值减低对物理或化学性刺激产生高敏反应肥大细胞活化而分泌炎性介质起着关键作用,内脏高敏性,表现腹痛或腹部不适腹胀饱胀打嗝体重减轻,内脏感觉过敏（化学刺激）,1 FD及正常人胃内灌酸后，发现53.8%的FD存在对胃酸的高敏感性2 FD空腹时的胃内及十二指肠内的pH值较正常对照无差异，但在十二指肠内灌酸后，FD中有恶心的患者明显多于正常对照组，说明FD对酸刺激的感觉阈值降低,FD患者压力感觉阈值 电子恒压
12、器法,P0.05,P0.05,FD患者容积感觉阈值 饮水负荷试验,李启祥,朱良茹,侯晓华 中华内科杂志 2004;43(6):436-438,肠神经系统功能异常,内脏高敏表现为对生理刺激出现的不适感，对伤害性刺激呈现强烈的反应。,FD与感觉异常的物质基础,FD与感觉异常的物质基础,神经中枢功能异常 半数FD正常的内脏传入信号在脊髓、脑的水平被放大，产生过强反应 FD的症状产生：胃排空延迟者是通过机械感受器产生；胃排空正常者，则由于中枢信号放大作用同样可以产生,Motility,InflammationHP,Secrete,感觉、动力、分泌和炎症的关系,sensation,精神心理因素,FD患者
13、的焦虑与抑郁状态与内脏感觉过敏相关FD患者成人期的精神创伤与胃内脏高敏有关，而儿童期的创伤则与胃排空异常有关FD患者症状的加重与精神心理因素有关精神心理异常决定FD患者的特殊思维和就医行为,Gastroenterology，2006，130（5）,消化不良与心理因素、精神障碍有关，FD 患者焦虑的发病率很高，心理因素尽管不能完全解释FD的发生，也不是诊断FD所必须，但被认为是FD患者疾病体验和疾病行为的重要调节因子，并可能最终影响预后。早期负性生活事件是FD患者生活质量不良的报警因素。,占FD患者的59.2%，抑郁自评量表（SDS）,钟英强,等,感染因素与FD发病的关系,目前尚无明确的证据肯定
14、Hp感染就是FD的病因黏膜炎症至少在某种程度上是内脏高敏感性和内脏致敏的一个决定因素。,三、FD的诊断,FD的主要表现,FD的Rome诊断标准,一、必须包括以下1条（？）或全部1 餐后饱胀不适2 早饱3 上腹痛4 上腹烧灼感二、排除可解释症状的其他器质性疾病诊断之前至少6个月存在症状，且后3个月符合诊断标准,FD亚型的修订,罗马：溃疡型、动力障碍型、和不定型罗马：餐后不适综合症(postprandial distress syndrome,PDS)上腹痛综合症(epigastric pain syndrome,EPS),FD的餐后不适综合征诊断标准,一、必要标准1 发生在正常进食量后的餐后饱胀
15、不适，且 每周发作数次2 早饱，阻止了正常进食，每周发作数次诊断之前至少6个月存在症状，且后3个月符合诊断标准二、支持标准1 上腹部发紧或餐后恶心或打嗝2 可同时存在上腹痛,FD的上腹痛综合征诊断标准,一、必要标准1 每周至少1次中等程度的上腹痛或烧灼感2 疼痛是间断的3 排便或排气后不能缓解4 不符合胆囊或Oddis肌疾病的诊断标准 诊断之前至少6个月存在症状，且后3个月符合诊断标准二、支持标准1 疼痛可为烧灼样，但不包括胸骨后2 疼痛可由进餐诱发或缓解，但可在禁食时发生3 可同时存在餐后不适综合征,胆囊及Oddis括约肌功能紊乱诊断标准,局限于上腹和/或右上腹的疼痛发作并具备以下标准发作持
16、续30分钟或以上在不同的时间间隔段症状复发疼痛维持在一个稳定的水平疼痛呈中到重度并足以干扰病人的日常活动或需要急诊排便后、改变体位和应用制酸药后疼痛不缓解排除可解释症状的其他疾病,消化不良的诊断,罗马对消化不良的主要症状给予的定义如下，餐后饱胀：食物长时间存留于胃内引起的不适感；早饱感：指进食少许食物即感胃部饱满，不能继续进餐；上腹痛：位于胸骨剑突下与脐水平以上、两侧锁骨中线之间区域的疼痛；上腹烧灼感：局部的灼热感，与烧心不同；烧心是指胸骨后的烧灼样疼痛或不适，是GERD的特征性症状。,消化不良的诊断,询问病史时需了解：消化不良症状及其程度和频度；症状的发生与进餐的关系，有无夜间出现症状，以及
17、症状与体位、排便的关系；进食量有无改变，有无体重下降及营养状况；患者的进食行为、心理状态以及是否影响生活质量；有无重叠症状，如烧心、反酸、腹泻或便秘等；引起消化不良的可能病因，注意有无警报征象。,消化不良的诊断,消化不良的警报征象包括消瘦、贫血、上腹包块、频繁呕吐、呕血或黑便、年龄40岁以上的初发病者、有肿瘤家族史等。对有警报征象者建议及时行相关检查。对有精神心理障碍者，也建议及时进行检查，明确排除器质性疾病对解释病情更为有利,消化不良的诊治流程,四、FD的治疗,FD规范性治疗的策略,按FD治疗指南结合经验性用药联合治疗的必要性综合治疗的重要性坚持个体化治疗抗焦虑抑郁药的治疗循证医学指导治疗,
18、FD治疗的措施,一般治疗：生活习惯、食物、药物促动力药物治疗（M）：多潘立酮、莫沙必利、伊托必利动力调节药（MT）：曲美布汀抗抑郁焦虑药物（SSRI、SSNI）：文拉法辛、黛力新、氟西汀、舍曲林等抑制胃酸的治疗：H2拮抗剂、PPI根除HP治疗：PPI+克拉霉素+甲硝唑二甲硅油制剂应用：复方泌特片剂中药,可改变胃肠动力和感觉功能的药物（一）,（1）选择性血清素重吸收抑制剂（SSRI）可改变胃肠动力，对内脏高敏性有较好治疗作用（2）5-HT受体类型制剂：5-HT3受体抑制剂、5-HT4受体（莫沙必利）和部分受体激动剂（泽马可）、（3）胃动素受体激动剂：红霉素（4）三种神经激肽受体-1、2、3：介导
19、胃肠道内P物质、神经激肽A、B的生物作用，可抑制动力、敏感性、分泌和炎症,Gastroenterology，2006，130（5）,可改变胃肠动力和感觉功能的药物（二）,（5）-2肾上腺受体激动剂：可乐定可降低结肠张力以及膨胀时的痛觉（6）阿片受体、配体：阿片受体激动剂已作为治疗FGID的高敏感性的一种药物来研究（7）胆囊收缩素：对胃肠道收缩和分泌起主要作用（8）大麻素（CB1）受体激动剂：通过抑制Ach释放而减慢了胃肠通过时间（9）内脏敏感调节药：生长抑素2受体激动剂和5-HT3受体抑制剂,Gastroenterology，2006，130（5）,促动力药,改善和消除功能性消化不良症状促进胃
20、排空协调胃-幽门-十二指肠运动防止和消除十二指肠胃反流加强MMC 期的运动,常用胃肠促动力药物,胆碱能受体激动剂：新斯的明多巴胺受体阻断剂：胃复安、吗丁啉阿片受体抑制剂：纳洛酮胃动素受体激动剂：红霉素5HT4受体激动剂：西沙必利、莫沙必利激素类：米索前列醇,胃肠动力药的发展史,1960s,1970s,1980s,胃复安红霉素,多潘立酮,西沙必利,莫沙必利伊托必利替加色罗Tegaserod,1990s,第一代,第二代,第三代,第1代胃肠动力药,胃复安（1）多巴胺（DA）受体阻断剂，促进肌间神经丛释放Ach，作用化学感受器而止呕，能刺激胃窦收缩，改善胃和十二指肠的协调运动，促进胃排空（2）大剂量可
21、作用5-HTR3，既是5-HTR4激动剂，又是5-HTR3拮抗剂红霉素 为胃动素受体的激动剂，小剂量可诱发一个新的MMC，大剂量增加消化期和间期的小肠快波。其衍生物EM523和EM574为新型而有前途的动力药,第2代胃肠动力药,吗丁啉 多巴胺D2受体阻断剂，促进肌间神经丛释放Ach，主要作用外周，透过血脑屏障的能力差，因此其不良反应比胃复安少,第3代胃肠动力药,Cisapride：5-HTR4激动剂，大剂量时是5-HTR3拮抗剂，有中枢止呕作用。其T1/2为10h，1-2h达峰浓度，血浆蛋白结合率为97.5%，无耐受性Mosapride：5-HTR4激动剂，5-HTR3拮抗剂Tegaserod
22、：5-HTR4部分激动剂伊托必利：多巴胺D2受体拮抗剂+乙酰胆碱酯酶抑制剂5-HTR3拮抗剂：枢复宁和康泉，化疗止呕药物,呕吐中枢,催吐化学感受器促发区,吗丁啉,D2R,ENS胆碱能神经,ENSDA能神经,（）,（）,（+）,Ca2+i cAMP,MR D2R D2R,ACh(+),莫沙必利,ENS-肌间神经丛DA-多巴胺D2R-多巴胺2受体MR-胆碱能受体Ach-乙酰胆碱（）激动（）阻断5-HT4R-5羟色胺4受体,胃肠道平滑肌,5-HT4R,马来酸替加色罗,两类促动力药物作用机理比较,（）,ENS动 力,感 觉,分 泌,炎症免疫,CNS,脑肠轴,莫沙必利,SSRI、SNRI,促动力药在FGIDs治疗中的地位,由于功能性消化不良(FD)的排除诊断费时,费钱,因此国外推荐对首诊患者应采取以下步骤(1)询问病史,确认症状是否来源于胃十二指肠区域;(2)排出报警症状；(3)排除服用非甾体抗炎药史；(4)有典型反流症状者，先给予足量质子泵抑制剂 以排除GERD；(5)非侵入方法检测有无幽门螺杆菌(HP)感染，HP阳性者应作根除治疗，阴性者给予抑酸治疗；(6)对年龄45岁或有报警症状者建议作内镜检查。对于诊断过FD的患者，停药期间症状反复，建议还是要作内镜，同时作HP检查。,谢 谢,
