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1、,Austar Promotes Industry Advancement,GAMP5及计算机化系统验证相关知识,鲁抗立科公司自控验证探讨,GAMP5,(Good Automated Manufacturing Practice),良好自动化生产实践指南,A Risk Based Approach to Compliant GxP Computerised,System,遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法,Different Terminology不同的术语,Computerised Systems计算机系统Automation Systems自动化系统Control Systems控制
2、系统Control Equipment控制设备Data Management systems 数据管理系统,Computerised System:A system including the input of data,electronicprocessing and the output of information to be used either for reporting orautomatic control计算机系统:系统中包括数据输入，电子化处理和用于报告或自控的信息输出SFDA:Good Manufacturing Practice for pharmaceutical p
3、roducts(Draft for comment)SFDA：药品生产质量管理规范（征求意见稿）,Introduce 简介GAMP5（Good Automated Manufacturing Practice-Rev5）GAMP是由国际制药工程协会（ISPE）主编的实践指南。自90年代以来，不断改版的良好自动化生产实践指南被广泛使用并得到国际监管部门的公认。它是计算机化系统验证的指导方针。GAMP5是GAMP的第5版本。计算机化系统由硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件组成,软件硬件固件控制系统,操作规程与人员设备受控的功能与流程,计算机化系统,FDA(FoodandDrug,Admin
4、istration),TGA(TherapeuticGoodsAdministration)治疗产品管理局,(MedicinesandHealthcareProductsRegulatoryAgency waspreviouslytheMCA)（药品及保健产品管理局前身为药品监督局）,EMEA(EuropeanMedicinesEvaluationAgencyincludesMHRAand,equivalentsfromotherEUcountries)(欧洲药品管理局包括MHRA英国药管局和其它欧盟国家的对等机构),食品与药物监督管理局MCC(MedicineControlCouncil)药
5、品控制委员会,-如不符合管理规定，任何人都有权拒绝。MHRA,NIHS(NationalInstituteofHealth,Science)（国立环境健康科学研究院）,HCSC(HealthCanadaSante Canada)加拿大卫生部,SFDA(Chinese,FDA中国的FDA),Industry Regulators行业监管机构-Regulate to ensure safety of drugs that any of us might take!-通过管理保证我们任何人都可能用到的药品的安全-All have the power to refuse imports if thei
6、r regulations are not met.,US FDA,Automated processes.When computers or automateddata processing systems are used as part of productionor the quality system,the manufacturer shall validatecomputer software for its intended use according to anestablished protocol.All software changes shall be,validat
7、ed before approval and issuance.These validationactivities and results shall be documented.,自动化过程。当计算机或自动数据处理系统做为生产或质量系统的一部分时，制造商需要验证计算机软件系统是按照预先设计使用的。所有软件变更在准许使用前是可验证的。这些验证的活动和结果应该被文档记录。PART 820 QUALITY SYSTEM REGULATION,质量系统规则第820部分,EMEA,Validation:The extent of validation necessary will depend on
8、 anumber of factors including the use to which the system is to be put,whether the validation is to be prospective or retrospective andwhether or not novel elements are incorporated.Validation should beconsidered as part of the complete life cycle of a computer system.This cycle includes the stages
9、of planning,specification,programming,testing,commissioning,documentation,operation,monitoring and modifying.,验证：验证的范围基于一组包含应用于系统的因素，无论验证是预见性的还是回顾性的，无论有无新元素的使用。验证应该被认为是计算机系统完整生命周期的部分。这个周期包括设计，规范，编程，测试，调试，文档，运行，监控和修改。,Commission Directive 3003/94/ECAnnex 11 Computerised system,3003/94/EC调试指令附录11计算机系统
10、,SFDA,Where automated and monitoring systems are used for theseapplications they should be validated to ensure that critical processrequirements are met.,使用自动化和监视系统的地方，应该被验证以确保满足关键过程要求,Good Manufacturing Practice for pharmaceutical products,Part IIAnnex(Draft for Comment)Chapter 12 Terminal Sterilis
11、ation:,药品生产质量管理规范第二部分附录（征求意见稿）第12章最终灭菌,Addition补充第110条（第1次的是115条款）：使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。第164条（第1次的是172条款）：如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸
12、质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。,来源：sFDA药品生产质量管理规范送审版 第2次,Purpose 目的,Cost effective framework of good practice to ensure thatcomputerised systems are fit for the intended use andcompliant applicable regulations,良好实践的有效架构以保证计算机系统是满足使用要求和顺从规章要求的,Safeguard:Patient safety,products quality,&data,in
13、tegrity,保证条款：患者安全，产品质量和数据完整,Provide suppliers guidance on the development andmaintenance of the systems by following good practice.通过良好实践，为供应商提供系统开发和维护的指导,Key Concepts,关键概念,求非常重要,basisformakingriskbaseddecisions.是根据风险作出决定的基础,EnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应,a)IdentifyCriticalQualityAttributes(CQAs)
14、fortheirproductduringdrug,development.在药开发过程中确定其产品的关键质量属性,CriticalQualityAttributesforaTablet?片剂的关键质量属性？purity,potency,stability纯度、效价、稳定性.,b)ClassifyCQAs intermsoftheireffectonpatientsafety.根据其对,患者安全的影响对关键质量属性进行分类ImpactonPatientSafety?对患者安全的影响？purity,potency,stability allhighimpact纯度、效价、稳定性都具有很高的影响,
15、GAMP5 KEY CONCEPTS 1-product/Process Understanding GAMP5关键概念-对产品/工艺的理解 fundamentaltodeterminingsystemrequirements.对决定系统要,EnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应：,c)Identifymaterialattributesandprocessparameterswhichmightaffectanyofthe,CQAs 确定能够对任何关键质量属性产生影响的的物料属性和工艺参数,e.g.MaterialAttributes/ProcessParamet
16、ersaffectingPURITY?例如，能够影响纯度的物料属性/工艺参数purityoftheinputmaterials;temperatureofprocessing;ambienthumidity/temperature;cleanlinessofequipment原材料的纯度；工艺温度；环境温湿度；设备的洁净度,d)Investigatethedesignspaceforeachattribute/parameterinorderto,ratetheircriticality.对每项属性/参数的设计空间进行研究以判定其关键性,e.g.Howmuchcanambienthumidit
17、y/temperaturevarywithoutaffectingthetabletstability?例如，在不影响片剂稳定性的情况下环境温湿度的允许变化范围是多少？,GAMP5 KEY CONCEPTS 1-product/Process Understanding GAMP5关键概念-对产品/工艺的理解,EnduserSHOULDdothefollowing:最终用户应：,e)Usedthatinformationtoproposeacontrolstrategyforthe,process.通过这种信息来提出工艺的控制策略。,e.g.ControlStrategyforAmbientT
18、/RH?例如，环境温湿度的控,制策略？,GAMP5 KEY CONCEPTS 1-product/Process,Understanding GAMP5 关键概念-对产品/工艺的理解,f)CreateaURSsplittingthatcontrolstrategyintoindividualfunctions(relatedtoCPPs andclassifiedaccordingtotheirimpact).编写URS，将这种控制策略分配到单独的控制功能中（与工艺参数,相关并根据其影响进行分类）。,Planning cover:计划包含,activities,Responsibility,p
19、rocedures&,time lines活动，责任，流程和时间表,Specification:规范,enable system to be developed,verified&Maintained.It maybe,supplied by a supplier使系统可以被开发，验证和维护.可由供应商提供,Verification验证,Normal case(+ve testing),Invalidcase(-ve testing),Repeatability,Performance,Volume/load,Regression,Structural testing常规，非法，重复，性能，负
20、载，不变，结构性测试,Validation report:验证报告,Summerising activities performed,deviations,outstanding and corrective,actions 总结执行的活动，偏差，超标和动作纠正,GAMP5 KEY CONCEPTS 2-Life cycle approach within a QMS,GAMP5 关键概念2-质量管理系统内的生命周期法,Tabletmanufacturingsystem片剂生产系统Waterforinjectionsterilisationsystem注射用水灭菌系统Buildingmanag
21、ementsystem楼宇控制系统Wastetreatmentsystem废物处理系统Ointmentmixingvessel膏剂混合罐,214(indirectimpactonly)仅间接影响5(noimpact)无影响3,GAMP5 KEY CONCEPTS 2-Life cycle approach within a QMSGAMP5 关键概念2-质量管理系统内的生命周期法Lifecycleactivitiesshouldbescaledaccordingto:应从如下方面对生命周期活动进行评价：a)systemimpactonpatientsafety,productqualityan
22、ddataintegrity系统对患者安全、产品质量和数据完整性的影响。e.g.Rankthesecontrolsystemsintermsofimpact:例如，根据其影响性对如下控制系统进行排序：,Underlyingoperatingsystemandnetworkinfrastructure操作系统和网络基础架构StandardpackagesuchasSiemenWinCC 如西门子WinCC等标准包FirmwaresuchasPLC如PLC等固件ConfiguredelementsuchasfunctionBlocks如功能块等配置元件Bespokecodedsequence,la
23、dderlogic,C+protocolconversion,etc定制编码序列、梯形逻辑、C+协议转换等,GAMPCategory1第1类GAMPCategory3第3类GAMPCategory3第3类GAMPCategory4第4类GAMPCategory5第5类,GAMP5 KEY CONCEPTS 3-Scalable Life Cycle ActivitiesGAMP5 关键概念3-可增减生命周期活动Lifecycleactivitiesshouldbescaledaccordingto:应从如下方面对生命周期活动进行评价：b)systemcomplexityandnovelty 系
24、统的复杂性和新颖性e.g.Rankthesesoftwaremodulesintermsoftheintrinsicrisktheyposeduetocomplexity/novelty:例如，根据因为复杂性/新颖性而具有的内在风险对如下软件模块进行排序：,“ApplicationofQualityRiskManagementenablesefforttobefocusedoncritical,aspectsofacomputerizedsystem,inacontrolledandjustifiedmanner”进行质量风险,管理使我们能够以受控且可以论证的方式将工作重点集中在计算机系统的关
25、键领域。,进行初步风险分析并确定系统的影响确定对患者安全、产品质量和数据完整性具有影响的功能进行功能风险分析并确定控制方法执行并检查确认适宜的控制方法审查风险并监控控制效果,GAMP5 KEY CONCEPTS 4-Science Based Quality Risk ManagementGAMP5 关键概念4-根据科学进行的质量风险管理,“Regulatedcompaniesshouldseektomaximisesupplierinvolvement throughout,thesystemlifecycleinordertoleverageknowledge,experience and
26、documentation,subjecttosatisfactorysupplierassessment”“在进行了很好的供应商评估之后，符,合监管要求的公司应在系统的整个生命周期内尽量利用供应商的参与以充分利用,其知识、经验和文件。”,GAMP5 KEY CONCEPTS 4-Science Based Quality Risk ManagementGAMP5 关键概念4-根据科学进行的质量风险管理,WhatdoesAustarhavetooffer?奥星所能提供有：Knowledge:processcontrolexpertise知识：工艺控制专有技术Experience:validat
27、ingcontrolsystemstoGAMP经验：根据GAMP对控制系统进行验证Documentation:comprehensivetemplatedocuments,文件,综合模版文件 planning计划 specification规范 verification确认 reporting报告,Process Owner:The person ultimately responsible for the business,process or processes being managed,过程所有者：为最终生产或被管理的过程而负责的人,System Owner:The person ul
28、timately responsible for theavailability,support,and maintenance of a system and for thesecurity of the data residing on that system,系统所有者：为系统的可用性，支持和维护，及系统上数据安全性而负责的人,Subject Matter Expert:Those individuals with specific expertise in a,particular area or field.SME should take the lead role in theve
29、rification of computerised systems.SME responsibilities includeplanning and defining verification strategies,defining acceptancecriteria,selection of appropriate test methods,execution ofverification tests and reviewing results,领域专家：在某一领域有某特定技术的人。SME应该引导计算机系统的验证。SME责任包括计划和定义验证策略，定义验收标准，选择合适的测试方法，执行验
30、证测试和审核结果,Key Personnel关键人,Benefits to both regulated companies&supplier:公司和供应商均得到的益处,Reduction of cost&time taken to achieve and maintain compliance,降低实现和维护一致性的费用和时间,Early defect identification and resolution:reduce cost,speed,早期的辨识和解决：降低费用，提高速度 Cost effective operation and maintenance,高效运行和维护,Effec
31、tive change management and continuous improvement,有效的变更管理和持续性改进,Providing framework for user/supplier co-operation,为用户/供应商协作提供框架,Assisting suppliers to produce required docs,协助供应商生产要求文档,Promotion of common life cycle,language,and terminology,建立常用生命周期，语言和术语,Providing practical guides and examples,提供实
32、用的指南和例子,Business Benefit 益处,Risk Management,风险管理,Change&Configuration Management,变更和组态管理 Design Review,设计审核,Traceability,追溯性,Document Management,文档管理,Supporting Processes 支持过程,Computerised System Life Cycle,计算机系统生命周期,Project Stages,项目阶段,Identify Compliance standards based on company procedure,基于公司流程
33、辨识出一致性标准,GxP Assessment GxP评估,Identify Key Individuals:Process Owner,System Owner,Quality Unit,SME,Supplier,End User标识关键人,Produce User requirement Specification书写URS,Determine Strategy for Achieving compliance:Risk Assessment,Assessment of System component,Supplier assessment,决定达成一致的策略：风险评估，系统组件评估，供
34、应商评估,Plan计划,Review and Approve Specifications审核和批准规范,Develop test strategy开发测试策略,Test测试,Report&release报告和发布,Maintain system compliance during Opeartion运行时系统一致性维护,Retirement退役,Regulated Company Activities公司活动,Establish QMS:Documented set of procedures&standards建立质量,管理系统：一组流程和标准文档,Establish Requiremen
35、t(what end user wants),建立需求(最终用户需要什么)Quality planning质量计划,Assessment of sub-supplier分包商评估 Produce specifications书写规范,Perform design review执行设计审核,Hardware&Software production/configuration,软硬件生产及组态,Perform testing执行测试,Commercial release of the system系统发布,Provide user requirement and training提供用户需求和培训
36、,Support and maintain the system in operation,运行中，支持和维护系统,System Retirement and replacement系统退役和取代,Supplier activities供应商活动,V-model 验证生命周期和文件架构,IF ITS NOT DOCUMENTED ITS A RUMOUR!,如果没有被记录下来，一切都是流言！,计算机系统的验证实施用户需求说明,URSVPQPPRAChangeControl,用户需求说明属于客户方文件。文件中列出了客户在本项目系统方面的所有要求。它是编写功能说明（FS）的基础验证计划验证计划是一
37、份描述了整个项目的总体验证策略的文件并列出了客户的监管和质量要求。质量和项目计划质量和项目计划界定了奥星为满足客户的需求在执行项目过程中所采取的质量措施。另外它还列出了项目的结果和项目计划工作。风险评估项目范围内将包括一个风险评估的过程。此风险评估过程界定出了用于控制对GMP要求或客户业务有影响的风险的必要措施。必须确定出这些风险并对其进行评估、文件记录。最后，必须界定出降低这些风险所必须执行的措施并对其进行追踪。变更控制所有能够影响已经批准的文件的系统变更均需根据变更控制规程来进行控制。为了保证可以证明所有这些变更均符合计划、经过评估、批准、并根据符合GMP的形式得以实施并通过文件方式进行了
38、记录，将编写一份项目SOP来界定控制变更时所需进行的工作。,计算机系统的验证实施功能说明功能说明（FS）中描述了如何来实现用户需求说明（URS）中所述的要求和目标。本文件,FSDSQPDeviationManagement,明确说明了预期系统的实现方式。FS由项目执行方编写，由客户进行审查是否有与URS中所述要求有冲突之处及是否确实能够实现此类要求。FS必须由客户来批准。经过批准之后，FS即作为客户和项目执行方在实现及管理本项目方面具有约束力的协议。设计说明设计说明以更为详细的方式说明了应该如何来在系统中实现各种功能。其中既涉及到硬件说明又涉及到软件说明。确认计划从监管的角度来看以及为了控制风
39、险，必须针对相关的要求进行测试。整套测试在不同的测试阶段进行计划、实施和报告，各阶段在本QPP中做出了说明。在确认计划中规定出了这些测试工作的适宜步骤。确认计划必须考虑客户对一般情况及确认工作的要求，尤其是在URS及验证计划中所规定的要求。此外，风险评估对测试问题的范围及测试方面均具有一定的影响。偏差管理此规程保证所有偏差均必须进行记录和控制，直至它们得以纠正。在确认计划中对此规程进行了描述。,计算机系统的验证实施工厂验收测试工厂验收测试在系统实施完成之后在系统供应商的场地进行。工厂验收测试完成之后客户,FATSAT-IQSAT-OQIQ,应同意系统发货。进行详尽的工厂验收测试的另一个优点在于
40、能够尽早地检测到软件编程中所存在的错误，以在客户现场安装系统之前将其纠正。客户应到场检查/见证工厂验收测试的执行。现场验收测试-安装确认现场验收测试是为了证明系统根据规定进行了安装、能够在其运行环境下正常工作、且与仪表及设备的界面符合规定。因为现场验收测试的重点在于安装及功能方面，所以进一步被划分为SAT-IQ和SAT-OQ。SAT-IQ是为了证明系统被正确地在客户的目标环境中进行了安装。现场验收测试-运行确认SAT-OQ属于现场验收测试的一部分，它是为了证明系统能够在其运行环境下正常运行，且其与仪表和设备的界面符合规定。安装确认与SAT-IQ相比，IQ应由客户来负责进行。必须要证明系统根据技
41、术说明进行了正确的安装（硬件和软件）。除了SAT-IQ中已经进行的测试之外，IQ中需要包括一些由客户所增加的测试。,计算机系统的验证实施运行确认,OQQRVRTM,与SAT-OQ相比，OQ应由客户来负责进行。必须要证明系统具有符合技术说明的正确功能。除了SAT-OQ中已经进行的测试之外，OQ中需要包括一些由客户所增加的，在尽可能接近生产工艺环境条件下进行的功能测试。确认报告确认报告汇总出了各单一测试阶段的结果，并报告所出现的重大或轻微偏差是否已经清除。本报告中包括所有测试阶段是否充分完成以及系统是否得以确认的结论。验证报告验证报告汇总出了单一项目阶段的整个结果，并说明了整体最终验证结果。此文件
42、必须以客户为责任方进行编写。可追溯矩阵根据GAMP5，应建立以文件形式记录要求与说明和设计成分之间的可追溯性、以及这些成分与相应测试之间的可追溯性的流程。所有要求都必须在说明文件及测试中得以考虑，不能有任何遗漏项。可追溯性矩阵可帮助项目团队在整个项目过程中审查所有与要求相关的项目。它可以在项目生命周期中双向检查并追踪要求的处理情况。,Any question?,GAMP5,Software&Hardware Categories,软件和硬件类别,GAMP 5 Hardware Categories 硬件类别,GAMP 5 Software Categories 软件类别,Software,th
43、e,GAMP 5 Software Categories 软件类别,Category类别4,configured 可配置,Description说明Software,often verycomplex,thatcan beconfigured bythe user tomeet thespecific needsof the usersbusinessprocess.Software codeis not altered这种软件通常非,常复杂，可以由用户来进行配置以满足用户具体业务流程的特殊要求。这种软件,的编码不能更改。,Typical examples典型示例DAQ systemsSCAD
44、ADCSBMSHMILIMSERPClinical trailmonitoring,Typical Approach典型方法Life cycle approach生命周期法Risk based approach to supplier assessment基于风险的供应商评估法Supplier QMS供应商的质量管理系统Record version number,verify correctinstallation记录版本号，验证正确的安装方式Risk based testing in a test environment在测试环境中根据风险进行测试Risk based testing wit
45、hin the businessprocess在业务流程中根据风险进行测试Procedure in place for maintainingcompliance具有维持符合性的规程,5,Custom,定制,Internally,custom externally developeddesigned and IT applications.内部coded to suit 和外部开发的IT应用程business 序process,Same as cat 4 plus 与第4类相同，再加上,More rigorous supplier assessment,withpossible supplie
46、r audit更严格的公用设施评估，包括可能进行供应商审计Possession of full life cycle 完整的生命周,Software Category 3 第3类软件,Software Category 4 第4类软件,Software Category 5第5类软件,GAMP5 Planning Phase 计划阶段,URS用户需求说明,User Requirement Specification用户需求说明,Most important document最重要的文件Describes what the system is supposed to do描述系统预期用途Norm
47、ally written by the Supplier 通常由供应商编写Controlled Document 受控文件For Cat 3 written for a specific solution 第3类针对具体解决方案编写For Cat 4&5 It is written in general 第4、5类整体编写Sufficient,Realistic,Measurable,Achievable充分、现实、可衡量、可,达到 Testable:Clear,Precise,basis for formal testing 可测量：清楚、简洁、正式测试的基础 Traceable:Desig
48、n and testing可追溯：设计和测试 Define priority:Mandatory,Beneficial,Nice to have 规定优先级：必须、有益、有了更好,URS-Content 用户需求说明-内容,Introduction:介绍,Who produced the document 文件编写人 Contractual status 合同状态,Relationship to other document 与其它文件关系 Overview:Background to the project 概述：项目背景 Scope:范围,System boundaries 系统范围,Ke
49、y objective and benefits 关键目标和益处 Applicable GXP requirement适用GXP要求 Other applicable regulations 其它适用法规,URS-Content:Operational Requirement,URS-内容：操作要求,Functions功能,What is the system require to do 系统要求的功能 Calculations计算,Modes of operation(Use Cases)操作模式（使用示例）Alarms报警,Failure Modes 故障模式 Safety安全,Elect
50、ronics Records,Audit Trail,&Electronics,Signature电子记录、审计跟踪、电子签名 Reports,data files,etc 报告、数据文件等,URS-Content:Operational RequirementURS-内容：操作要求,Data数据,Data handling requirement(Paper,Electronics)数据处理要求（物理版、电子版）Data impact 数据影响 Definition of data:format,critical parameters,data range limits,requiredac
