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1、生产管理2010年版GMP第九章,目录,1,2,生产管理中的术语,4,生产管理主要内容,生产管理的内涵,生产管理条款解读(共4节）,3,生产管理的内涵,药品生产企业的核心工作是产品的生产实现。药品生产实现的关键要素是：1.符合法规（法规的符合性和有效性）2.提高效率（精益生产方式，药品生产计划与 库存管理）,每一条款的落脚点都是：防污染、防差错。防止污染和差错的手段和措施主要包括两个方面：一、风险管理 二、过程控制,每一个条款的要求，都是风险的控制方法。工艺规程的每个参数也是风险点的控制方法。所以法规明确的不用自己去分析，照着做；重要的是对变更、偏差以及一些不确定的因素进行风险评估,生产管理的
2、内涵,正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范（GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出相关物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。（2010版新增）检验是不可靠的，检验合格的前题是有符合GMP要求的制造过程；任何一个条款的不符合应该与检验不合格的分量等同,生产管理的内涵,生产管理的原则（第184196条，共13条）防止生产过程中的污染和交叉污染（第197198条，共2条）生产操作（第199201条，共3条）包装操作（第202216条，共15条）,生产管理的主要内容,生产管理中的术语,1、待包装产品：尚未进行包装但已完成所有
3、其他加工工序的产品。2、待验：指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。3、发运：指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。4、交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染 5、阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。,6、批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）7、批号：用于识别一个特
4、定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。8、批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。9、气锁间：设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。10、物料：原料、辅料、包装材料等。11、物料平衡：产品或物料的理论产量 或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。,生产管理中的术语,12、污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学
5、或微生物特性的杂质或异物的不利影响。13、验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。14、印刷包装材料：指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。15、中间产品：指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。16、中间控制：也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。,生产管理中的术语,第184条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许
6、可和注册批准的要求。,第一节 原 则,解 读新增条款对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。,工艺规程,操作规程,质量标准,生产许可,注册批件,生产记录,文件管理,质量管理,生产管理,第185条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。,解读完善条款将98版规范第九十三条有关批与批号管理的条款拆分成第一百八十五条和第一百八十六条。此条款在98版规范“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，明确批次合理划分的原则。,实施要点建立文件：产品
7、批次划分操作规程产品范围：中间体、成品批量确定：需要验证,第一节 原 则,第186条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。,解读完善条款完善批号编制原则，强调唯一性。增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。,实施要点建立文件：产品批号编制操作规程、产品生产日期编制操作规程产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）,第一节 原
8、 则,第187条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。,解读完善条款对98版规范中第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。,物料平衡是质量指标！,正确观念：,第一节 原 则,关于物料平衡和收率：,1、物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制的有效手段；2、收率也称成品率，其目的是反映批生产的经济指标；3、物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，物料平衡可以准确的反映物料的使用情况和去向；收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理
9、水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。,第一节 原 则,物料平衡的意义：,1、物料平衡是重要的监管手段，是控制产品质量，发现生产过程中出现的异常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。2、当出现物料平衡超限说明了生产过程出现异常情况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否由于其他产品（批号）混淆等因素。,第一节 原 则,第188条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。,解读完善条款根据98版
10、规范第七十条的原则改写。强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。,质量源于设计封闭式、全自动化生产；合理工序流程设计；有效隔离。,第一节 原 则,解读新增条款增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。,第189条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。,注意事项人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、状态标识：清洁、设备、清场、流程设计：可验证、合理性、,第一节 原
11、则,第190条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。防污染防混淆,解读完善条款根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。,操作规程要点：1、实施人员确定2、所借助设施设备3、实施时间4、实施地点5、物料类别,第一节 原 则,第191条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。,解读完善条款在98版
12、第七十条基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容。采用贴签标识的好处是防止标识脱落。,第一节 原 则,第192条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。,解读完善条款在98版第七十条基础上进行了完善，增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。,实施要点建立文件：设备状态标识操作规程、生产状态标识操作规程、物料状态标识操作规程、清洁状态标识操作规程、质量状态标识操作规程产品范围：操作间、主要设备、物料、器具标识案例：,
13、第一节 原 则,设备状态标识,质量状态标识,已清洁/灭菌日期：有效期：,待清洁/灭菌,清洁状态标识,合 格,待 检 验,不 合 格,第一节 原 则,生产状态标识,物料状态标识,第一节 原 则,第193条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。（防差错）,解读新增条款根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。,物料交接单生产记录,上下工序交接操作规程,第一节 原 则,第194条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。,解读完善条款对98版规范第七十三
14、条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。98版规范第七十三条中有关清场记录的内容放在第二百零一条中。,清场记录,清场合格证,本批生产记录,下批生产记录,第一节 原 则,第195条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。,解读新增条款强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。,正确认识外资或合资企业记录有1000余次偏差事件，而国内企业则没有；存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；,发现问题,分析问题,解决问题,提高质量,
15、第一节 原 则,第196条 生产厂房应当仅限于经批准的人员进入。,解读完善条款对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充，将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。,常规做法建立文件：非生产人员进入生产区管理规程专人控制,先进做法-指纹识别,第一节 原 则,第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染,第197条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经
16、处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；,（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,解读
17、完善条款汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施。,第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染,第198条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。,解读新增条款增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。评估的对象可以是：监控程序；清洁程序的风险评估；清洁验证结果；产品质量回顾分析；偏差处理的回顾分析等。,第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染,第三节 生产操作,第199条 生产开始
18、前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。,解读完善条款对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。,第200条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。,专家解读新增条款增加生产过程中控制的要求。,实施要点建立文件：*产品中间控制操作规程、洁净区环
19、境日常监测操作规程,第三节 生产操作,第201条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。,解读完善条款对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。,第三节 生产操作,第四节 包装操作,第202条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。,新增条款强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。,第203条
20、包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。,解读完善条款对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。,包装现场管理要点定置明确流水线流程设计禁止产品返回,第四节 包装操作,第204条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。,解读完善要求对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包
21、装材料的正确性。,建议指定专人产前检查、包材核对、严格执行标签计数发放（件数、最小包装单元）,第四节 包装操作,第205条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。,解读完善条款对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。,生产标识,第四节 包装操作,第206条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。,解读完善条款98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。防止污染
22、、交叉污染或混淆的措施可以有：一隔离。一其它措施，如：-包装前产品和物料的检查；-包装过程的控制；-状态标识；-产品的密闭保护等。,隔离有效性！,第四节 包装操作,第207条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。（防污染）,解读新增条款强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染。,第四节 包装操作,第208条 产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。,解读新增条款突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。,第四节 包装操作,第209条 单独打印
23、或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。,解读新增条款增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。,建议专人对三期格式、内容正确性复核,第四节 包装操作,第210条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。,解读新增条款强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。,实施注意建立文件：标签打印操作规程严格执行定置管理,第四节 包装操作,第211条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的
24、功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。,解读新增条款对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。常见的自动检测设备：一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）一标签计数器 一标签缺失检测 一漏片检测 一在线称重检测 一包装缺盒检测,第四节 包装操作,第212条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。,解读新增条款增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。,第四节 包装操作,第213条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内
25、容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。,解读新增条款根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制 项目及要求。,实施建立文件：包装过程检查规程,第四节 包装操作,第214条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。,解读新增条款针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装。,实施建立文件：重新包装管理程序、重新包装异常调查报告,第四节
26、包装操作,第215条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。,解读新增条款物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆。判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。,第四节 包装操作,第216条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。,解读新增条款为防止发生混淆，提出对废弃包装材料管理要求。,质量是设计和生产出来的，不是检验出来的！!！,实施建立文件：已打印批号的剩余包装材料销毁程序、包装材料退库程序、包装材料销毁记录,第四节 包装操作,谢 谢 大 家!,THE END,
