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1、GMP基本知识及生产工艺介绍顾炳生2011年1月,什么是GMP？GMP是英文Good Manufacturing Prsctice for Drugs的缩写，直译为“优良药品的生产实践”。即现行的药品生产质量管理规范。兽药GMP是兽药生产质量管理规范的简称，它的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制，以保证生产的兽药质量是合格优良的。,背景：GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制订严格监督的法律。在此背景下，美国于1962年修订了联邦食品药物化妆品法。1982年，中国医药工业公司制订
2、了药品生产质量管理规范；1994年，农业部制订了兽药生产质量管理规范实施细则。,GMP的三条主线：生产处处要防止污染事物件件需要验证工作一律遵守制度（SOP）,GMP的主要内容：1、机构与人员2、厂房与设施3、设备4、物料5、卫生6、验证7、文件8、生产管理9、质量管理10、产品销售与回收,一、机构与人员,二、厂房与设施,1、厂区周围不应有影响生物制品质量的污染源；企业生产环境应整洁，其地面、路面、空气、场地、水质等应符合要求。2、进入洁净室（区）的空气应净化，洁净室（区）的洁净度级别应符合生产工艺要求。3、空气洁净度级别不同的相邻区域之间应根据需要设置压差装置或监控报警系统。4、洁净室（区）
3、与非洁净室（区）之间的静压差应大于10帕；洁净度级别不同的相邻洁净室（区）之间的静压差应大于5帕；洁净室（区）与室外大气（含与室外直接相通的区域）的静压差应大于12帕5、洁净室（区）的温度和湿度应与制品生产工艺相适应，无特殊要求时，温度应控制在1826；相对湿度应控制在30%65%。,兽药GMP规定的空气洁净度级别,洁净度级别,100级10000级100000级,35003500003500000,0200020000,550150,0.51.53,20次/h15次/h,0.5m,浮游菌/m3,换气次数,沉降菌/90皿-0.5h,5m,尘埃最大允许数/m3(静态),微生物最大允许数/m3（静态
4、）,十万级洁净走道,三、设备,禽苗车间监控中心,设备都是由计算机进行控制，操作者都经过了严格的培训设备投入使用前都进行了严密的验证过程设备的使用使得乾元浩南京生物药厂的疫苗生产真正实现了规模化、自动化，杜绝了手工操作带来的人为差错。,960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(1),960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(2),960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(3),引进了德国BOSCH公司目前最先进的高速洗瓶、灭菌、灌装、半加塞生产线，速度可达18000瓶/小时，分装精度达到0.5%，从而保证了产品的均一性这在兽用生物制品生产上是绝无仅有的，在人用生物制
5、品生产上也是非常罕见的。,600万人民币从德国STERIS公司引进LYOVAC冻干机(1),600万人民币从德国STERIS公司引进LYOVAC冻干机(2),引进德国STERIS公司生产的LYOVAC全自动控制冻干机可24小时无人操作自动运行可在位清洗和在位消毒，使冻干疫苗在分装、冻干过程效价损失降至最低极大地减少了产品串毒和污染的机率,35万人民币从美国引进MILLIPORE病毒浓缩器,美国MILLIPORE公司生产可根据需要进行浓缩抗原，最大可至10倍，提高抗原的滴度保证疫苗的高效、均一同时为生产高效价疫苗、多价疫苗和多联疫苗提供了保障,四、物料,五、卫生,六、验证,七、文件,八、生产管理
6、,九、质量管理,十、产品销售与收回,乾元浩南京生物药厂于2002年12月率先通过“农业部兽药GMP”认证是国内首家通过GMP认证的兽用生物制品中资企业是国内首家通过GMP动态验收的兽用生物制品企业是中国兽药GMP生产疫苗的典范,以马立克CVI988/Rispens为例，简述细胞苗生产工艺,细胞制作,1、选择孵育10天、发育良好的SPF鸡胚；2、胚体去头及内脏；3、加入胰蛋白酶，采取磁力搅拌的方法将鸡胚组织消化成单个的细胞；4、冷冻离心后，取细胞；5、将细胞加入培养液(进口试剂)，制成细胞悬液(加入进口血清)；6、将细胞悬液加入转瓶，置37培养；,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍
7、,工艺介绍,工艺介绍,接毒,1、细胞经37培养24小时，即可长成细胞单层；2、将种毒接入细胞单层（必要时需吸附30分钟左右）；3、加入培养液，置37培养。,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍,收获,1、含毒细胞经培养60-72小时，病变达80%以上时即可收获；2、将转瓶中培养液弃去；3、加入胰酶-EDTA消化液（使细胞间结构疏松），将细胞单层消化成单个细胞；4、加入停消液终止消化；5、冷冻离心后取细胞，用冻存液悬浮。,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍,工艺介绍,分装、冻存,1、使用进口分装机，将含毒细胞的冻存液准确地分入安瓿瓶（悬液瓶置于磁力搅拌器上，确保均匀），装夹；2、将安瓿瓶放入液氮程序降温仪，采
8、取特殊工艺使其降温至-70；3、将安瓿（夹）移入液氮（-196）保存。,工艺介绍,70万人民币从德国引进R921全自动安瓿灌封机,德国ROTA公司生产R921安瓿灌封机，世界知名品牌自动开口、分装、火焰封口分装精度可达0.5%分装速度100瓶/分专门用于鸡马立克液氮苗的分装。从而保证鸡马立克液氮苗的优良品质,有别于其他厂家的特点:1、定量分装2、先确定羽份,30万人民币从美国CBS公司引进程序降温仪,美国CBS公司生产可按照设定程序精确控制降温速率最低温度可达-150专门用于鸡马立克液氮苗的预冷,液氮苗存放间全景,以新城疫活疫苗（ZM10）为例简述组织苗生产工艺,10万级净化条件下的鸡胚前孵化
9、厂房(3),1、种毒选择必须选择SPF蛋制作种毒；种毒分为原始种毒、基础种毒、种毒批；胚体符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液HA达512以上；效价达108.5EID50/0.1ml；无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。,2、选择鸡胚必须选择SPF蛋；产蛋日龄最好控制在周周内；尽量采购天以内的新鲜种蛋，最迟不超过七天；种蛋产出后小时内进行熏蒸消毒，种蛋在，相对湿度左右最适；单枚蛋重g之间，鸡蛋大小均匀一致；蛋壳质量：应选择表面致密，钙质分布均匀的种蛋，剔除沙壳，畸形，破壳及表面不清洁的种蛋操作时要轻拿轻放；入孵前进行熏蒸消毒；孵化温度，相对湿度；翻蛋次数一次小时；孵化
10、至日龄须照蛋，剔除不受精和死胚；孵化至10日龄备用。,3、接种种毒将种毒作数万倍稀释；通过自动接种机，将种毒由鸡胚气室部位接入到尿囊腔内；用胶液将接种孔封闭；后孵化：温度36.5-37，相对湿度在60%左右；后孵化不翻蛋。,4、收获将后孵至72-96小时的鸡胚置4冷却6小时；检查胚体是否符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液HA达512以上；通过自动收获机收获鸡胚的尿囊液；收获的尿液经病毒浓缩设备进行4-10倍浓缩（产品的均一与稳定）；浓缩抗原再经除菌设备进行除菌。,35万人民币从美国引进MILLIPORE病毒浓缩器,5、中间检测效价检测：抗原效价必须达08.5EID50/0.1ml浓缩倍数。无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。,6、配苗、分装、冻干、轧盖、贴标根据浓缩倍数、检测的效价和设计羽份确定配苗比例，以期产品的均一与稳定；用自动分装机进行定量分装（半加塞）；进入冻干机进行程序冻干（自由水和结合水）；冻干结束后，进行轧盖、贴标（先确定羽份）、包装（即时包装）。,960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(2),600万人民币从德国STERIS公司引进LYOVAC冻干机(1),7、成品检验物理性状检测 剩余水分测定无菌检验支原体检验鉴别检验安全检验效力检验真空度检测耐老化检验外源病毒检验,谢谢！,
