GMP的主要变化与对策-合集.ppt

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1、1,新版GMP的主要变化与对策（1）,2,主要内容,第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策,3,第一部分：新GMP修订的背景与过程,4,从“欣弗”事件给我们的启示？,药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?药品生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验,5,什么是GMP？,药品生产质量管理规范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证

2、生产优良药品的一整套科学管理方法。,6,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。,7,实施GMP的目的,保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。,污染、混淆和人为差错,8,GMP认证过程中遇到的问题？,工艺实现不了工艺参数不合理生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置生产操作设备与工艺要求有差异生产效率低生产能力不平衡劳动强度大,清洁与灭菌缺乏SIP和CIP清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性

3、、粗放度、方法验证过程控制项目、范围,9,GMP认证过程中遇到的问题？,工程设备、设施需求不明确盲目设计遗留问题文件/资料缺乏遗失系统性差,10,质量的进步,质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理,11,质量管理与GMP的发展历史,质量的进步,质量控制：检查与检验,质量保证：预防,质量管理：设计、开发、执行,质量体系：全面,GMP,ICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理,ICH Q10制药质量体系,12,目前我们在哪里？,建立区域性的GMPs 1970s制订ISO9000标准 1980sFDA21实践计划 2002sICH质量远景（Q8、

4、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南 2006sICHQ10药品管理体系 2008?,13,GMP修订的准备,2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议,14,GMP修订的过程,2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省的企业讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订2009年12月颁布征求意见稿,15,GMP修订的指导思想,在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；在可行性上掌握企

5、业可以执行，监管有据可依；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在系统性上体现内容相辅，完整严密；在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。,16,GMP修订的原则,原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。,17,新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,原料药,生物制品,血液制品,中药制剂,放射性药品,医用气体,中药饮片,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,18,新版GMP的主要特点,强调了指导性、可操作性和可检查性；强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系各个关

6、键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则制定,19,20,21,22,与98版之间的变化,23,符合要求,有效运行持续改善,追求卓越,GMP执行水平,GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法,24,第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化,25,第二章 质量管理,第一节 原则第二节 质量保证第三节 质量控制第四节 风险管理,26,新增章节作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念,27,第一节：原则,第八条 企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关

7、安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途和注册要求。第九条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。第十条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。,28,第二节：质量保证,第十一条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。第十二条 质量保证应确保：1.药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2.明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3.明确管理

8、职责；4.保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5.确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；6.确保验证的实施；7.严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8.只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；9.有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响；10.制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,29,第十三条 药品生产质量管理的基本要求：1.明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合

9、标准的产品；2.关键生产工艺及其重大变更均经过验证；3.已配备所需的资源，至少包括：（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；（2）足够的厂房和空间；（3）适用的设备和维修保障；（4）正确的原辅料、包装材料和标签；（5）批准的工艺规程和操作规程；（6）适当的贮运条件。4.使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程；5.操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；6.生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；7.能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅；8.尽可能降低药品发运的质量风险；9.

10、建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品；10.审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。,30,第十四条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。第十五条 质量控制的基本要求：1.应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2.应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求；3.由经授权的人员按规定的方法对原辅料

11、、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；4.检验方法应经过验证或确认；5.应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查；6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；7.物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。,31,第四节：风险管理,第十六条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相

12、关联，以保证产品质量。第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。,32,第三章 机构与人员,第一节 原则第二节 关键人员第三节 培训第四节 人员卫生,33,主要变化：人员与机构,设置关键人员：企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）企业负责人的职责生产、质量负责人的职责独立职责共同质量职责,34,第二十三条 关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。第二十四条 企业负责人 企业负责人是药品质量

13、的主要责任人。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。,35,第二十五条 生产管理负责人1.资质生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2.生产管理负责人应履行的主要职责：（1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存，以保证药品质量；（2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程；（3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送

14、交质量管理部门；（4）确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；（5）确保完成各种必要的验证工作；（6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。,36,第二十六条 质量管理负责人1.资质质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2.质量管理负责人应履行的主要职责：（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；（2）确保完成和监督批记录的放行审核；（3）确保完成所有

15、必要的检验；（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；（5）审核和批准所有与质量有关的变更；（6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；（7）批准并监督委托检验；（8）监督厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；（10）确保完成自检；（11）批准和评估物料的供应商；（12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；（13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；（14）确保完成产品质量回顾分析；（15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培

16、训，并根据实际需要调整培训内容。,37,第二十七条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责：（1）审核和批准操作规程和文件；（2）审核和批准产品的工艺规程；（3）监督厂区卫生状况；（4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内；（5）确保完成生产工艺验证；（6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（7）批准并监督委托生产；（8）确定和监控物料和产品的贮存条件；（9）保存记录；（10）监督本规范执行状况；（11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。,38,第二十八条 质量受权人1.资质质量受权人应至少具有药学或相关专

17、业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。2.质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。3.主要职责：（1）必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准；（2）在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述第(1)款的要求作出书面承诺，并纳入批记录。应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。,39,第三十五条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或

18、对药品质量有不利影响的生产。第三十六条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。,40,第四章 厂房与设施,第一节 原则第二节 生产区第三节 仓储区第四节 质量控制区,41,修订的目的及思路,GMP的基本要求：确保不同剂型和产品生产操作适应性所必须注意的几个方面：选址设计建造改造维护,42,本章修订的目的及思路,厂房的布局和设计应:最小化错误风险易于有效清洁易于保养维护 避免交叉污染和灰尘堆积 避免对产品质量产生副作用人流、物流、工艺流程确保符合逻辑,43,本章的修订的目的及思路,强调：设计、建造、维护保养、特定区域除无菌药品外，

19、其他产品的厂房设施基本不需要进行改造；生产区共线生产的风险评估 非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,44,本章的修订的目的及思路,强调：根据风险来确定微生物如何监控。仓储区温湿度监测位置应通过温湿度分局确认来确定。无菌制剂生产参照“无菌药品”附录中洁净区的要求设置,45,主要变化：厂房与设施,增加厂房与设施的总的原则防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO 1

20、4644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa扑尘装置硬性规定的取消,46,主要变化项目,第一节 原则第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,47,主要变化项目,第二节 生产区第四

21、十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。,48,主要变化项目,第二节 生产区洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照

22、无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。,49,主要变化项目,第二节 生产区第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。,50,主要变化项目,第三节 仓储区第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十二条 通常应有单独

23、的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。,51,主要变化项目,第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。,52,第五章 设备,第一节 原则第二节 设计与安装第三节 维护与维修第四节 使用、清洁及状态标志第五节 校准第六节 制药

24、用水,53,修订的目的及思路,强调：设备设计、选型、安装要求，设计确认作为确认内容之一；设备的清洁，防止污染与交叉污染的一个重要手段,强调清洁方法的有效性和可重现性状态标识（清洁、未清洁、内容物），目的是控制污染；通过风险分析确定生产和检验用的关键仪器、关键仪表，这些仪器和仪表应进行校准；,54,修订的目的及思路,强调：强调标准量值的传递与溯源 自动电子设备功能检查的重要性，确保功能正常 制药用水65改成70的原因 原水水质定期监测，根据水源和风险确定监测指标 工艺用水的监测项目，强调微生物限度的警戒限、纠偏限,55,主要变化：设备,强化了设备的清洗和存放要求强化了计量校验的管理校准的概念提出

25、失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射水贮存方式的变化水系统的日常监测与趋势分析,56,主要变化项目,第一节 原则第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。,57,主要变化项目,第二节 设计与安装第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程

26、，设专人专柜保管，并有相应记录。,58,主要变化项目,第三节 维护与维修第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。,59,主要变化项目,第四节 使用、清洁及状态标识 第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。,60,主要变化项目,第五节 校准第九十条 应按照操作规程和校准

27、计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。,61,主要变化项目,第六节 制药用水第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操

28、作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。,62,设施设计实施方法分析,63,GMP厂房的特点,以微粒和微生物为环境控制对象对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施应具备降低人为差错的措施,64,以微粒和微生物为环境控制对象,微粒控制的等级A、B、C、D级产品类型决定微生物控制存在范围广生产速度快生存能力强,65,对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施,场址选择总图布置空气净化措施人员净化措施物料净化措施,66,67,68,厂房物流与结构设计,按照工艺流程和洁净等级合理布局

29、人流、物流遵循洁净等级由低向高方向，不同等级之间应设置 缓冲区域厂房易大跨度设计框架结构设计容易影响设备排放,69,70,71,72,73,74,厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗,材料的基本要求发尘性/耐磨性/耐水性/耐腐蚀性/防霉性/防静电/耐湿性/光滑性/施工/经济性材料使用的地点吊顶墙面地面,75,76,77,78,防虫、防鼠措施,灭菌灯,粘鼠板,外窗密封,外门密封条,79,80,空气净化措施,空气净化系统的完善不同等级的过滤器的组合空气净化系统的型式要根据生产工艺要求/建筑物性质/空调负荷变化情况/温度/湿度/风速/压力/洁净度等级进行合理选择循环送风与全新风固体的物料的粉碎

30、、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序工艺过程产生大量有害物质、挥发性气体的工序,81,空气净化措施,气流组织的合理性单向流(层流)非单向流(乱流)局部单向流送风方式顶送下侧顶送顶回送风口位置的确定,82,空气净化技术,气压的设计正压与负压风量的考虑室内风量/排风量/漏风量/余压阀的设置,83,洁净区域的日常监测,温度（1826）湿度（4565）压差（5Pa，10Pa）,84,人员净化技术,更衣室设计非洁净区与洁净区防止交叉污染更衣室的空气流向卫生间设计卫生洁具单选型配套的消毒装置缓冲区域,85,86,物料净化技术,缓冲区域物料的外包装清扫,87,设备、管道的要求,材质要求不吸附不污

31、染介质施工维修性水系统管道316(0.08%)或316L(0.03%)设计时考虑清洗和定期待灭菌管线/支线/管道连接/转弯/阀门,技术夹层辅机、管道的安装足够的空间便于人员进入,88,89,应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施,应具备降低人为差错的措施对容易产尘的工艺操作，强调密闭性能注意室内有缝隙，产生泄漏的地点的密闭对发尘量大的设备采用局部防尘、排尘的装置,90,91,92,应具备降低人为差错的措施,必要的辅助设施合理布局设备的选型,93,必要的辅助设施,仓储区(取样间、特殊物品的存放)功能区域划分（待检、合格、不合格）环境条件（温度、湿度、照明）称量区(粉碎、过筛、称量工器具)靠近仓储区

32、、生产区环境条件同生产区域称量设备的等级与工艺要求一致,94,95,96,97,必要地辅助设施,制粒区(配液间、总混、制粒设备附件)不同品种的生产环境条件干燥空气的净化，防爆设备的就地清洗,98,必要的辅助设施,压片区(模具室、过程控制检验)不同品种的生产环境条件局部除尘就地清洗,99,必要的辅助设施,包装区(包装材料存放、产品暂存)不同品种的包装生产间隔半成品的暴露部位的洁净等级辅助区域设备、工器具清洗室清洁工具的洗涤、存放工作服洗涤、干燥维修工作室,100,实验室设施,101,实验室设施,废液收集,洗眼器,废弃物收集,有毒有害物品单独操作,102,谢谢,103,第六章 物料与产品,第一节

33、原则第二节 原辅料第三节 中间产品与待包装产品第四节 包装材料第五节 成品第六节 特殊管理的物料和产品 第七节 其它,104,105,主要变化：物料与产品,物料管理的范围扩大由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化物料代码物料标示物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求印字包装材料的管理物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制,106,主要变化项目,第一节 原则第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运

34、条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。,107,主要变化项目,第一节 原则第一百零一条接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括：交货单和包装容器上所注物料的名称；企业内部所用物料名称和（或）代码

35、；接收日期；供应商和生产商（如不同）的名称；供应商和生产商（如不同）的批号；接收总量和包装容器数量；接收后企业指定的批号或流水号；有关说明（如包装状况）。,108,主要变化项目,第一节 原则第一百零八条物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批储存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百零九条物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。第一百一十条使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。,109,主要变化项目,第二节 原辅料第一百一十三条由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使

36、用。第一百一十五条应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。第一百一十八条应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。第一百一十九条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百二十条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。,110,主要变化项目,第三节 中间产品与待包装产品第一百二十二条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：产品名称和企业内部的产品代码；生产批号；数量（如：毛重、净重、皮重）；生产工序（必要时）；物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）使用完全计

37、算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。,111,主要变化项目,第四节 包装材料第一百二十六条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。第一百二十七条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第一百二十八条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。,112,主要变化项目,第五节 成品第六节 特殊管理的物料和产品,113,主要变化项目,第七节 其它第一百三十五条不合格的物料、中间产品、待

38、包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。第一百三十六条不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。制剂产品不得进行重新加工。,114,主要项目变化,第七节 其它第一百三十七条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参与回收的最

39、早批次产品的生产日期来确定。第一百三十八条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。,115,案例：物料管理实施,116,什么是药品制造？,WHOGMP将药品制造定义为：物料的采购，产品的加工、质量控制、质量评价、贮存和发运及有关控制的所有作业的总称。,117,制药企业生产系统运作概论,制药企业的管理可分六大系统：物料管理系统；生产管理系统；质量管理系统；计量保证管理系统；设备计划维修管理系统；环境和安全管理系统。,118,案例：生产成本,119,今日内容物料管理,物料管理概述定义、管理对象、目标物料管理的技术基础物料标准与物料编码入库

40、序号与批号物料清单物料标示与物料状态,120,今日内容物料管理,物料的静态管理定置管理分库及分区贮藏条件与有效期/贮存期、复验周期物料的动态管理生产计划系统物料流程的管理(各部分)特殊物料的管理,121,什么是物料？,GMP附则：原料、辅料、包装材料等。物料管理的对象？物料(原料、辅料、包装材料)中间产品、待包装品成品(产品),122,什么是物料管理？,物料管理是一种科学的、有系统的计划、协调以及控制企业各部门的业务活动，并且以最经济、有效而适时提高的各部门适量、适质物料的学问。,123,物料管理与GMP,GMP的基本目的防止混淆防止污染防止人为差错,人,人,物料,机/设施,法,环,124,物

41、料管理与GMP,是GMP与生产管理的结合点现场管理的对象与控制结果物料的放置/标识/状态/物、账、卡管理流程与药品制造全过程采购/储存/加工/质量控制、检验/发运/销售贯串企业各职能部门的联系质量信息/库存信息/生产计划/采购计划等,125,物料管理与GMP,控制的 对象 和控制的 流程 生产管理 与质量管理的有机接口,126,制药企业的物料管理内容,采购和生产计划供应商选择物料采购计划的制订与实施生产计划的制订、控制仓贮管理物料的接收、储存、发放及销毁成品的接受、发放、运输库房管理物料流转控制生产准备(生产准备、包装准备)各工序使用物料的控制中间产品的流转与放行(质量管理),127,药品生产

42、全过程,药品生产全过程物流图,供 应 商,购入,储存,发放,使用/生产,销售,用户,128,129,物料管理的基础工作,物料标准与物料编码入库序号与批号、产品批号物料清单物料标示于物料状态,130,基础工作物料标准,GMP规定：第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。,131,基础工作物料标准,制剂原辅料：药用级、食品级、分析纯化工原料：合成：化工级、分析纯；精制：药用级、分析纯；内包材：药用内包外包

43、材：相应行业标准物料标准编码的对应性,132,基础工作物料编码,药品生产物料种类繁多、规格不一、形状相似物料编码的目的物料编码能增强严密性，便于查找物料编码能使记录报表一致物料编码能确保信息准确物料编码能适应计算机信息化的需要物料编码可以防止机密外泄,133,基础工作物料编码,物料编码的原则系统性，便于分类统计唯一性，不同级别、规格物料编码不同简易性，简短易懂有一定的弹性可用数字、英文字母表示,134,基础工作物料编码,编制方法一般采用分类流水号的方法如020369，Y089物料编码的管理由物料管理部门负责指定或取消以物料清单或台帐的书面形式发放至相关部门,135,基础工作物料编码,物料名称编

44、码原料：Yxxx辅料：Fxxx包装材料：Bxxx中间产品：Zxxx成品 Cxxx水 Sxxx,136,基础工作入库序号、批号,入库序号对每次到货物料和批次，逐批按顺序编制入库序号可与产品批号有区分，一般采用有36位数字组成，如0233、405111等有库房物料接收部门按照到货的先后顺序进行登记注意：与物料生产批号的区分。,137,基础工作入库序号、批号,作用用于追溯原辅料、包装材料控制先进先出便于生产、质量和物料管理进行信息交流,138,基础工作入库序号、批号,批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。(1)大、小容量注

45、射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。(3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。,139,基础工作入库序号、批号,批号有生产计划部门预先设定，并在批记录上填写批号的编写一般采用年、月流水号的形式制订，如0404111返工产品的批号，应与给予新的批号，或加注标记R等字母进行区分，以免混淆和差错亚批号：不同灭菌柜等,140,基础工作物料清单,作用是生产计划的计算基础是生产投料的依据是物料平衡、批收率计算的理论数据基础,141,13000,套,1.0,原料,10000,件,

46、1.0,X,11000,件,1.0,包材,11100,件,1.0,C,11110,m,2,1.0,O,0,1,2,3,结构层次,独立需求件,相关需求件,11200,D,件,4.0,R,12100,m,3,0.2,12000,件,4.0,辅料,11210,P,m,3,0.2,成品,方木,1,产 品 结 构 树,142,物 料 号：10000 计量单位：盒 批量：10 现 有 量：8 物料名称：X 分 类 码：08 提前期：2 累计提前期：28,物料清单(BOM)基本内容,143,基础工作物料标识,标识的作用防止混淆和差错便于生产识别便于进行质量追溯,144,基础工作物料标识,标识的内容品名物料编

47、码入库序号或批号数量效期质量状态该件/入库序号/批号的物料流向（对应的产品批号和使用数量）,145,基础工作物料标识,标识的规定对于原辅料应在每一单个包装上进行标识对于包装材料应在每个托板上进行标识对于成品应在每个托板上进行标识质量部门负责进行质量状态标识物料在贮存、转运、使用过程中均要有标示，不允许有无标示物料。,146,基础工作物料状态,质量状态的分类待验（未取样）待验（已取样）合格不合格,147,基础工作物料状态,物料状态的管理物料状态统一由质量部门进行标识物料不同的状态标识应有严格的区分待验 黄色 标识物料处于搁置、等待状态合格 绿色 标识被允许使用或被批准放行不合格 红色 标识物料不

48、能使用或不准放行,148,基础工作物料货位,表明物料存放的位置，根据库区和货位划分编号；采用计算机管理必须编制货位，一货位只能放单一品种的单一批号。多采用标准托盘编制货位。,149,物料的静态管理,定置分库及分区贮藏条件与有效期/贮存期、复验周期,150,静态管理库房区域划分,按物料性质、储存条件划分；如：原、辅、包材、成品库，成品阴凉库、冷库等特殊管理类专库或专区隔离存放；如不合格品库/区、退货产品区、收回产品区、危险品库、印刷性包材库、易串味库、原药材库、净药材库、中药饮片库等、标签说明书柜、特殊药品专库/专柜等。,中药制剂：中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设

49、置专库或专柜。,151,静态管理储存条件,温度要求湿度要求洁净度要求避光、通风消防设施,中药制剂：非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。,152,静态管理储存条件,规定的储存条件：温度：冷藏：2C10 C阴凉：20C以下常温：10C30 C相对湿度：一般为45%75%，特殊如：空心胶囊45%65%储存要求：遮光；干燥；密闭；密封；通风等。仓库五防设施防蝇、防虫、防鼠、防霉、防潮,153,物料有效期/贮存期、复验周期,书面形式规定各种物料的贮存条件、贮存期和复验周期：有效期贮存期复验周期超过有效期不得复验和使用物料养护,存放错误！,154,

50、物料的动态管理,采购计划和生产计划系统物料管理流程与要点,155,采购计划和生产计划,采购与生产计划流程示意图,156,计划控制基础,一单：物料标准消耗单两量：安全库存量经济采购量三周期：生产周期采购周期检验周期,157,物料管理流程,供应商采购接收入库贮存领发称量制造包装流转成品入库释放销售退货销毁不合格品管理生产废弃物危险品管理印刷性包材进口原料,158,供应商采购接收入库贮存领发称量供应商管理,供应商选择合法单位合法物料；具质量保证能力和供货能力；相对经济快捷。23家，样品测试。供应商评审质量部组织相关部门资料评审、现场评审；审批；合格供应商清单QA受控发放。供应商后继管理：交易档案、质