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1、第七节 GMP验证与认证,一、GMP验证,1.概念,1978年美国FDA的GMP修订版作了如下阐述：“生产过程的验证是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地生产出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字”。,验证：就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,2.发展史,20世纪的60年代，GMP中没有“验证”的概念。19501960年，美国静脉注射药（IV）受到污染，导致败血病出现。19701976年，欧州也出现许多案例(如1972年英国的“德旺波特”事故）,在对药厂的大规模的检查过程中，FDA发现大部分生产和控制环节没有能够证明
2、在其实际操作中是按GMP的要求生产的书面材料，其设备所得数据不能作为支持产品质量的依据。,70年代后期，逐步形成了“验证”这一概念，并加到GMP中 我国GMP1988年和1992年版中均有验证的概念，1998年GMP将验证单列一章。,3.验证的内容 厂房、设施及设备的验证 检验方法与计量的的验证 生产过程验证 产品验证,（1）厂房、设施与设备的验证,厂房验证范围包括车间装修工程、门窗安装、缝隙密封以及各种管线、照明灯具、净化空调设施、工艺设备等与建筑结合部位缝隙的密封性。厂房密封及过滤器安装渗漏试验可采用DOP（邻苯二甲酸二辛酯，Dioctyl Phthalate）测试法。公用工程的验证范围包
3、括供制备工艺用水的原水、注射用水、压缩空气，空调净化系统、蒸汽、供电电源及照明等 设备及其安装的验证是指对选型、安装位置、设备的基本功能及管道敷设的正确与否，有无死角、测试仪表是否齐全、准确等作出评价，并逐项作好记录,（2）检验与计量的验证,质控部门验证的重点为无菌室、无菌设施、分析测试方法、取样方法、热原测试、无菌检验、检定菌、标准品、滴定液、实验动物以及检测仪器等，并有书面记录。计量部门的验证按国家计量部门法规进行。,（3）生产过程的验证 生产过程验证是指在完成（1）、（2）的验证后，对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以确证该生产过程是有效性、重现性
4、。,对生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气的尘粒和微生物含量、温湿度、换气次数等进行监测。使用的消毒剂也应进行鉴定 对生产设备安装验证内容包括检查设备的性能特点、各种设计参数，确定校正、维护保养和调节要求。鉴定所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正维修保养、监测和管理的书面规程。生产过程中的质量控制方法的鉴定内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验等。对产品质量产生差异和影响的重大生产工艺条件都应进行验证。,（4）产品验证,产品验证是在生产过程验证合格的基础上进行全过程的投料验证，以证明产品符合预定的
5、质量标准。产品验证按每个品种进行，每个品种必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准检验方法，并经验证，以保证产品在有效期内的稳定性。成品的稳定性试验方法也要进行验证，试验方法应确能反映产品贮存期的质量。,4.再验证,所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其验证状态没有发生飘移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型。药监部门或法规要求的强制性再验证。发生变更时的改变性再验证。每隔一段时间进行的定期再验证。,（1）强制性再验证,强制性再验证至少包括下述几种情况。无菌操作的培养基灌装试验。计量器具的强制检定。压力容器
6、，如锅炉，气瓶等。,（2）改变性再验证原料、包装材料质量标准的改变，物理性质的改变或产品包装形式的改变（如将铝塑包装改为瓶装等）。工艺参数的改变或工艺路线的变更。设备的改变。生产处方的修改或批量数量级的改变，常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。,二、GMP认证,1.概念 药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）及药品品种实施药品监督检查并取得认可的一种制度，是政府强化药品生产企业监督的重要内容，也是确保药品生产质量的一种科学、先进的管理手段。,药品GMP认证包括 生产企业（车间）的GMP认证对象：生产企业（车间）药品品种的GMP认证对象：具体药品,药品GMP认证的标准,中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例 药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国卫生部药品标准中国生物制品规程 药品生产质量管理规范认证管理办法,2.GMP认证程序和内容 药品GMP认证程序依次为：GMP认证申请，对申请资料进行技术审查，现场检查，审批与发证，监督管理。,药品GMP认证检查评定标准共225项，其中关键项目56项，一般项目169项。具体内容参照书中附录的“评定标准”。严重缺陷 一般缺陷 0 20%通过GMP认证 0 20%40%限期六个月整改后追踪调查 3 20%限期六个月整改后追踪调查 3 20%不通过GMP认证 3 不通过GMP认证,
