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1、第25章 治疗充血性心力衰竭的药物,Chapter 25 Drugs Used in Congestive Heart Failure,北京大学医学部 李学军,Heart failure is one of the most destructive diseases in terms of its morbidity,hospitalization rate and mortality.It occurs when the heart is no longer able to pump adequate blood to meet the need of tissues.,第一节 心力衰竭的病
2、理生理机制和药物作用的环节,一、交感神经激活和受体信号转导的变化二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活三、心脏重构,Various mechanisms underlie the occurrence and subsequent worsening of heart failure.The most important are neurohormonal activation and cardiac remodeling.,The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs actio
3、n.,第二节 常用药物,一、正性肌力药 二、血管扩张药 三、-受体阻断药 四、ACE抑制药和血管紧张素受体拮抗药 五、醛固酮拮抗药六、利尿药,一、正性肌力药,Cardiac glycosides specifically inhibit membrane Na+,K+-ATPase,resulting in increased concentrations of intracellular calcium in the cardiocyte and thus enhanced inotropic force.Cardiac glycosides,in spite of their possib
4、le toxic effects such as proarrhythmia,remain commonly prescribed drugs in the treatment of heart failure.,（一）强心苷 Cardiac glycosides,强心苷指选择性作用于心脏、加强心肝收缩性、主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。来源：植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等 动物：蟾酥分级：一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）；二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。,化学结构,苷元：带不饱和内酯环的甾
5、核，强心，但作用弱糖：洋地黄糖等，无强心，但其对心肌穿透力、附着力,各种cardiac glycosides的作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久暂之分。,Chemical structure of digoxin.,药理作用,1.正性肌力作用（positive inotropic effect，加强心收缩力的作用）。2.负性频率作用（negative chronotropic effect，减慢心率的作用）。3.负性传导（negative conduction，减慢房室结传导）。4.其他。,1正性肌力作用（Positive inotropic actio
6、n）,直接的选择性地加强心肌收缩性(1)心肌纤维缩短速度，心室收缩期（心电图上表现为Q-T间期），舒张期相对 心肌供血和回心血量。(2)心肌收缩力，心排血量，心室残余血量，心室容积，室壁张力 心肌耗氧量。,2.负性频率作用（negative chronotropic effect）,可使心功能不全患者过快的心率明显减慢（心电图表现：P-P间期延长），因此进一步延长心室舒张期，并降低心肌耗氧量。是前述正性肌力作用的结果，由于心肌收缩力加强，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经而使心率减慢。,3.负性传导（negative conduction）,作用于房室结：兴奋迷走神经减慢Ca2+内流使传导减慢（
7、心电图表现为P-R间期延长）。（大剂量）直接减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。延长房室结的有效不应期。,4其他,利尿（增加肾血流量和肾小球滤过功能）扩张血管,体内过程,Pharmacokinetic Properties of Cardiac Glycosides.,临床应用,1CHF(1)伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，疗效最好。(2)风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全，疗效也好。(3)甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的心功能不全，因能量产生障碍，疗效较差。(4)心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心功能不全，疗效也差且易致中毒。(5)伴有机械阻塞
8、性病变，如缩窄性心包炎，重度二尖瓣狭窄等也比较差，甚至无效或有害。,2某些心律失常,房颤 不能终止房颤发作、但能心室率，而对心室起保护作用。(2)房扑 因本品能心房肌ERP而促使房扑转为房颤，继而对房颤起治疗作用。少数经治疗的房扑患者停用本品能恢复窦性心律。(3)阵发性室上性心动过速，已少用。,不良反应及其防治,胃肠道反应神经系统反应 眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等。心脏毒性(1)心动过速型心律失常 室性期前收缩（33%）、房室结性心动过速（17%)、室性心动过速（8%）、室颤等(2)房室传导阻滞（10%）(3)窦性心动过缓，窦性停搏（2%）（1）和（2）项可合并存在,中毒的
9、预防,剂量个体化。警惕中毒先兆：如恶心、呕吐、视觉异常。心室率低于60次min及频发性室性期前收缩、二联律和三联律应立即停药。但要注意，儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。必要时监测血药浓度。Digoxin血药浓度在3 ngmL或digitoxin在45 ngmL以上，可以判定为中毒；注意避免各种促发因素。,中毒的治疗：,立即停用强心苷及排K+利尿药(1)心动过缓、房室传导阻滞：用阿托品(2)心动过速型心律失常：,KCl：iv或po苯妥英钠:抗心率失常，与强心苷竞争与Na+-K+-ATP酶利多卡因 iv地高辛抗体Fab片断iv，用于严重地高辛中毒者。抗体Fab每80 mg能拮抗1 mg地高
10、辛，20min起效，80 min效应达高峰.,禁忌症,房室传导阻滞室性心律失常病态窦房结综合征和预激综合征梗阻性心肌病主动脉瘤严重的心肌衰竭性CHF,给药方法,（1）全效量法：即先在短期内给予能充分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，使达“洋地黄化”，即全效量。然后再给予维持量。分为速给法及缓给法两种。（2）每日维持量法：不先给全效量，而是每日给维持量，经45个半衰期在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。此法优点是明显降低毒性发生率，但不适用于急性病例的治疗。,（二）拟交感神经药,特点：通过兴奋心脏的1和2受体以及血管平滑肌上的2和DA受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用。常用制剂：多巴胺（DA）
11、、多巴酚丁胺（dobutamine），以及新的选择性DA1受体激动药如异波帕胺（ibopamine）等。,（三）磷酸二酯酶抑制剂,代表药：氨力农（amrinone）米力农（milrinone）这类药物在治疗急性心功能不全时有效，但现有资料证明它们对严重CHF的治疗并无很好的疗效，反而对其生存有害。,二、血管扩张药,作用：减轻CHF时由于神经-内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩，并降低心室前、后负荷，在CHF的治疗中有一定的重要性。它们能明显改善难治性CHF的治疗效果和预后，本身很少直接产生正性肌力作用。,Vasodilators relieve the symptoms of heart
12、 failure by reducing either the pre-load or the after-load.Many attempts have been made to develop more efficient vasodilators,but these have been largely unsuccessful.,常用的血管扩张药,包括：硝酸酯类（nitrates），以舒张小静脉为主；肼屈嗪（hydralazine）和钙拮抗药（calcium antagonist），以舒张小动脉为主；哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside），它们均衡
13、型地舒张小动脉和小静脉。,药理作用,扩张小动脉；扩张小静脉；均衡性扩张血管；改善左室舒张期顺应性。,注意事项与评价,不同的血管扩张药对血管的选择性作用不同，作用机制及血流动力学效应亦不尽相同。2.需注意经常测量血压，以调整给药剂量。3.Hydralazine和硝酸酯类联合应用可以明显提高生存率。但研究表明，这种联合应用的效果仍然比依那普利差。,4Sodium nitroprusside作用迅速短暂，可迅速降低心室的充盈压和外周阻力，但低血压是一个常见的不良反应，并可反射性的增加交感神经系统张力。5.易产生快速耐受性。6目前仍未能证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。,三、-受体阻断药,作用 能
14、降低轻、中度，甚至重度CHF患者的死亡率，而且明显降低各种原因的心血管病患者的住院率并改善心功能，尤其明显提高左心室的射血分数。以卡维地洛（carvedilol）最为常用，它可以阻断1、2和 1受体。,药理作用和作用机制,抗交感神经作用；长期应用可以上调1肾上腺素受体；阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放（carvedilo）；阻断1受体（carvedilo）；具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用（carvedilo）。,临床应用,适用于各种原因导致的CHF，但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。应在患者病情稳定时使用该类药。受体阻断药应用的初期可出现短暂的（第35周内）心功能恶化，因
15、此，受体阻断药的初始剂量很低，从小剂量开始逐渐增加剂量到临床有效剂量。,不良反应,受体阻断药可使血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。可以通过采用其他的抗CHF药物或暂时减少受体阻断药的剂量来避免。要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应。,禁忌证,急性CHF；伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率 每分钟60次）、度以上房室传导阻滞者；心功能级的不稳定CHF和心功能级者不应常规使用。,四、ACE抑制药和血管紧张素受体拮抗药,ACE inhibitors,which can suppress the renin-angiotensin-aldosterone system and inhibi
16、t kininase II,have clearly become the cornerstone of therapy for heart failure because of their effects to retard left ventricular remodeling and decrease morbidity.,（一）ACE抑制药,ACEI对CHF疗效,缓解或消除CHF症状改善血流动力学变化改善左室功能运动耐力逆转左室肥厚病死率约20%40%,药理作用与作用机制,抑制ACE，减少血液循环中和局部组织中Ang的产生，减轻Ang的不利作用。2.增加缓激肽的水平。3.抑制心脏重构。
17、,不良反应,高血钾症低血压咳嗽肾功能不全双侧肾动脉狭窄者忌用。,注意事项,ACEI的治疗应以低剂量开始，逐渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量。达到目标剂量后，应长期维持以继续缓解症状并降低心血管事件的危险性，不应轻易停药。,（二）血管紧张素受体拮抗药（ARAs）,主要拮抗AT1受体。可以剂量依赖性地降低左心室充盈压，且对神经激素无明显不良影响。ARAs对CHF患者的射血分数，运动耐力和神经激素影响与ACEI的比较没有明显差别。,五、醛固酮拮抗药,用于各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF.在用了ACEI、受体阻断药和利尿剂后仍有严重症状者，都可给予spironolactone。Al
18、dosterone has attracted growing interest and recognition as playing an important pathothysiological role in the development of cardiac fibrosis.Blockade of aldosterone receptors may represent a new way to manage the disease.,六、利尿药,利尿药（diuretics）一直是治疗各种程度CHF的第一线药物，主要用于改善症状，其地位是肯定的，详见第28章。,本章参考及推荐阅读文献
19、：,1.Flesch M,Erdmann E.Na+channel activators as positive inotropic agents for the treatment of chronic heart failure.Cardiovasc Drugs Ther,15(5):2001,3793862.Bouzamondo A,Hulot J S,Sanchez P.Beta-blocker treatment in heart failure.Fundam Clin Pharmacol,2001,15(2):95109,复习思考题,CHF的发生机制为何？临床常用药物可能的作用环节是什么？2.CHF临床常用药物的分类，它们的药理作用、作用机制以及临床应用是什么?3.什么是cardiac remodeling？它在心力衰竭发生发展中的作用是什么？哪些药物可能预防或逆转cardiac remodeling？,第 25 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,
