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1、ICU侵袭性真菌感染及防治策略,流行病学资料,在过去的几十年中ICU患者侵袭性真菌感染(IFI)的发病率不断增加，约占医院获得性感染的815%。其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念是最常见的病原菌，但近年来非白念(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。,侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的5.9%12%。ICU患者IFI的病死率很高，侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，侵袭性曲霉感染的病死率则更高。,流行病学资料,ICU患者IFI的特点,免疫功能低下，发病率高、死亡率高。,感染发生早，病情发展迅速。,混合感染的比例高。,确诊和治疗困难。,非白念
2、和曲霉感染率较高。,IFI主要影响严重免疫缺陷的患者,患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官 移植的患者 长时间中性粒细胞减少 免疫抑制治疗 移植物抗宿主病(GVHD)及其治疗,Vandewoude KH,Aspergillosis in the ICU-The new 21st century problem?Med Mycol.2006 Sep;44 Suppl:71-6.,中性粒细胞减少与中性粒细胞正常患者IFI特点,Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.,I
3、FI的治疗,有关治疗的基本问题,Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.,发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21d确诊。,When？,治疗开始早晚与IFI预后的关系,时间,When？,起始治疗时间与念珠菌血症的预后,134例念珠菌血症,Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-3645,起始治疗时间与侵袭性曲霉菌感染的预后,感染类型 生存率,仅有肺部感染 40%(n=330),播散性感染 18%(n=144),Patterson
4、et al.Medicine 2000,有效率(),一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果,n=60,n=56,P=0.02,Denning DW et al.Clin Infect Dis.2002;34:563-571.,早期治疗优于抢救性治疗,ICU患者发生侵袭性念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍。,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.,念珠菌是ICU中最常见致病真菌,选择药物需注意的问题,1.了解本部门致病真菌情况,念珠菌菌血症科室分布,Barcelona 研究 02-03年 n=345
5、例,门诊病人 11%,ICU 患者 33%,住院非ICU患者56%,全球ARTEMIS Disk研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高,分离率(%),MA Pfaller,et al.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.,非白念感染逐年增加,近5年ICU非白念感染率达60,Bassetti M et al.BMC infect dis.2006;6:21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果1,40%,23%,15%,9%,13%,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,其它,Hil
6、mar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917,念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率,Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,美国非艾滋病患者IFI死亡率,1981 1986 1991 1996,念珠菌病,曲霉菌病,2.曲霉菌感染及所造成的死亡增加,选择药物需注意的问题,死亡率,621病例 确诊(n=115)拟诊(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Am J Respir CVC-
7、RIt Care Med，2004，170:621,15,6,4,12,曲霉感染科室分布,为什么？,近年来，曲霉感染在非中性粒细胞减少的危重患者中发病率增高,随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低。外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。,Jos Garnacho-Montero，Critical Care 2005,9:R191-R199,非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌感染的发生率,ICU收治1850例病例中127例确诊/临床诊断为曲霉感染,Meersseman et al.Am J
8、Resp Crit Care Med 2004;170:621-5,7%,一项自2000年2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果,Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.,发病率,尸检检出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率,71/89,ICU曲霉感染的发病率和死亡率,白色念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌隐球菌属烟曲菌属黄曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌接合菌属镰刀孢菌属毛孢子菌属,两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑
9、 伏立康唑 卡泊芬净 5-氟胞嘧啶,75%菌株敏感,50%菌株中介,5%菌株敏感,3.了解抗真菌药物的抗菌谱,选择药物需注意的问题,无效、+偶尔有效、+经常有效、+效果很好,两性霉素B 伊曲康唑 氟康唑,白念珠菌+热带念珠菌+近平滑念珠菌+光滑念珠菌+克柔念珠菌+曲霉菌+新型隐球菌+毛霉菌+,Manual of Clinical Microbiology，8th，2003,4.了解抗真菌药物的疗效,选择药物需注意的问题,Source:June 2005 Brand Performance Tracking,性能比较 伏立康唑 两性霉素B 卡泊芬净,曲霉菌+,广谱抗菌活性+,非白念+,白念+,安
10、全性+,静脉、口服制剂+,花费+,几种抗真菌药物性能比较,指南对卡泊芬净治疗IFI的推荐意见,卡泊芬净是美国FDA最早批准用于经验性治疗粒缺伴发热的新一类抗真菌药物,指南对卡泊芬净治疗IFI的推荐意见,经验治疗的药物推荐,在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7d无效者，或起初有效但37 d后再出现发热,在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。推荐治疗药物：卡泊芬净、两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。,中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组,临床诊断治疗的药物推荐,根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,伏立康唑、卡
11、泊芬净。,中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组,确诊治疗：根据病原菌用药,中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组,两性霉 素B,两性霉素B脂质体,两性霉素B脂质复合物,脂质体两性霉素B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,肝毒性+,肾毒性+-,血液毒性+NR NR NR+,输液反应+-+,电解质紊乱+NR+NR,加号表示毒性程度：-:无毒性、+:轻度、+:中度、+:重度;NR:无研究数据,Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.,抗真菌药物毒性比较,选择药物需注意的问题,5.了解抗真菌药物的安全性,多
12、部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下,移植患者,入住ICU,选择药物需注意的问题,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516,ICU患者具备的IFI的高危因素最多,6.了解并治疗患者的原发病,ICU患者念珠菌血症的
13、高危因素,一项10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析,患者比例(%),Charles PE et al.Intensive Care Med.2003;29:2162-2169.,ICU患者往往都有重要脏器功能障碍甚至MODS，而临床常用的抗真菌药物几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。因此，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少对重要器官的损害，是ICU医生必须面对而又非常难以解决的难题。,选择药物需注意的问题,7.了解患者的器官功能,应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现明
14、显的肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。,选择药物需注意的问题,肝功能不全患者,肾功能不全,卡泊芬净：肾功能障碍患者无需调整剂量。,选择药物需注意的问题,氟康唑：肌酐清除率50ml/min，不需调整；50ml/min，剂量减半。,伊曲康唑：肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。,伏立康唑：肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。,应根据肌酐清除率来决定药物的应用及调整药物剂量,血液净化时抗真菌药物剂量的调整,注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h,免疫调节治疗主要包括胸腺肽1、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（G
15、M-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等，根据患者的情况确定。,IFI的综合治疗,刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动;提高患者的免疫功能。,维护肠粘膜屏障功能，防止肠道细菌、内毒素移位。,明显减少肠源性感染的发生。,IFI的综合治疗,加强营养支持-早期肠内营养,优点:,病情危重度与念珠菌血症的治疗反应率,APACHE评分-,Rex et al.Clin Infect Dis 2003;36:1221-1228.,IFI在ICU发病率非常高，尤其是非白念和曲霉感染率的上升使治疗更加困难，应引起高度重视。,尽早实施抗真菌药物治疗，可以大大降低IFI患者的死亡率。,小 结,免疫功能低下是ICU患者IFI发病率和死亡率高的重要原因，因此应采取药物治疗、增强免疫力及实施有效的肠内营养等综合性措施。,谢谢,
