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1、2023/7/6,1,I期临床试验的设计与实施,李 金 恒 国家药品临床研究基地南京军区南京总医院临床药理科,2023/7/6,2,药品注册管理办法(2002.12.1起施行)中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类,化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类15的品种为新药 注册分类6的品种为
2、已有国家标准的药品,2023/7/6,3,药物临床研究分类 临床试验 生物等效性试验,药物临床研究要求 注册分类1、2的新药：临床试验 注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究+随机对照临床试验（至少100对）注册分类5的新药：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+临床试验（至少100对）注册分类6的药品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：可免临床研究,2023/7/6,4,临床试验分期,I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学
3、 II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性 III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系 IV期：新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等,2023/7/6,5,I期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性!(2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。,2023/7/6,6,临床试验前的研究资料,临床前动物实验已证明安全性
4、、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则,2023/7/6,7,一、耐受性试验,2023/7/6,8,试 验 程 序,国家SFDA批件临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书单次耐受性试验 累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告,2023/7/6,9,入 选 标 准,健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）年
5、龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为2427；同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.077.0kg 体重指数(BMI)=体重kg/(身高m)2血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围,2023/7/6,10,排 除 标 准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低
6、的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）研究者认为不能入组的其他受试者,2023/7/6,11,退 出 标 准,受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者失访,2023/7/6,12,剔 除 标 准,不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者,2023/7/6,13,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人只用1个剂量预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)在起始剂量 最大耐受量范围内，预设68个剂量组每个剂量组人数 低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组给药途径：推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无
7、ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验,2023/7/6,14,确定最大耐受量试验终止,在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量 试验终止出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量 试验终止,2023/7/6,15,单次给药试验起始剂量的估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4同类药临床有效量
8、：取该剂量的1/10，作为起始剂量无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量,2023/7/6,16,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blachwell法 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blachwell法(考虑安全性)两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性)最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,2023/7/6,17,起始剂量估算,例：某药口
9、服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠 急毒LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,2023/7/6,18,起始剂量估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/10
10、0=19大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体 10/10=1.0取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/人，取100mg/人)注意：安全范围很大的药物可取最大值,2023/7/6,19,单次给药最大剂量的估计,同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性,2023/7/
11、6,20,最大剂量估算(mg/kg)mg/kg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量 临床有效量 1/10 1/51/2家 犬 180/1018 60/512人 体 10取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人)比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可,2023/7/6,21,单次给药剂量递增方案(爬坡试验）(1)费氏递增法(改良 Fibonacci 法):开始递增快，以后按+1/3递增：+100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按+1/3 递增)(2)定比递增法：+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期临床试验的剂量递增方案试
12、验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24,2023/7/6,22,试验安排(爬坡试验),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人
13、 2人/第一轮(轻1人)第二轮/4人 4人 4人 1人(轻1人 重1人)固定例数法 2 4 6 6 6 6*递增返回法：第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。*固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用,2023/7/6,23,本例单次用药各组递增剂量示意图,2023/7/6,24,本例单次用药各组递增比例示意图,2023/7/6,25,2023/7/6,26,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次
14、大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周,2023/7/6,27,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),组别 第1组 第2组(备选)第2组(备选)剂量/日 500 mg 670 mg 330 mg剂量说明 选次大耐受量 最大耐受量 治疗量范围人 数 6-8人 6-8人 6-8人用药次数 每日1次 每日1次 每日1次用药时间7天 7天 7天备 注 第1组无ADR 第1组有ADR 时选用 时选用,2023/7/6,28,耐受性试
15、验急性试验：常用；单次给药后观察2448h(有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日,观 察 指 标 主观指标：受试者描述用药前后的症状 客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰),2023/7/6,29,耐受反应观察表,不适主诉 无 有用药局部反应 无 有皮疹 无 有瘙痒 无 有巩膜黄染 无 有皮下出血 无 有 鼻衄 无 有鼻塞 无 有牙龈出血 无 有头晕 无 有心悸 无 有胸闷 无 有失眠 无 有.（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）,2023/7
16、/6,30,严重不良事件记录,临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 报告时间 药物名称、类别、剂型 临床研究类别病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断SAE情况：导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形 危及生命或死亡 其它发生时间：年 月 日严重程度：轻度 中度 重度试验药物：继续用药 减小剂量 药物暂停后又恢复 停用药物 SAE转归：症状消失(后遗症 有 无)症状持续 死亡(死亡时间：年 月 日)与试验药物关系：肯定有关 可能有关 可能无关 无关 无法判定 破盲情况：未破盲 已破盲（破盲时间：年 月 日）SAE报道情况：国内：有 无 不详 国外：有 无 不详 发生及处
17、理的详细情况：,2023/7/6,31,症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用 1.问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales)-根据测验的性质、用途而编制，经过标准化的统计学处理(信度、效度及项目分析)-量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表(self-report inventory)是非式：对问题回答“是”或“否”二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一 等级式：对某一问题分为不同等级作答,2023/7/6,32,症状定量：2.目视模拟标尺(visual analogue scale,VAS)：视觉模拟评分法-试验前向受试者说明
18、填表目的、方法等-事先将某种主观感觉分出等级(如03级，共4级)，由受试者自己选择-由受试者于用药前、后的不同时间，在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度,2023/7/6,33,疼 痛 指 标 疼 痛 分 级 无 轻 中 重 跳痛 0 1 2 3 刺痛 0 1 2 3 感 刀割样痛 0 1 2 3 锐痛 0 1 2 3 痉挛牵扯痛 0 1 2 3 觉 绞痛 0 1 2 3 热灼痛 0 1 2 3 持续性固痛 0 1 2 3 性 胀痛 0 1 2 3 触痛 0 1 2 3 撕裂痛 0 1 2 3 情 软弱无力 0 1 2 3 绪 麻烦 0 1 2 3 性 害怕 0 1 2 3
19、 受罪、惩罚感 0 1 2 3 感觉评分：情绪评分：总 分：,2023/7/6,34,无痛 剧痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm时间(h)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 图 目视模拟标尺及疼痛程度记录,2023/7/6,35,统计分析*两种方法均可使疼痛的程度量化*可计算相应的均数和标准差*计量资料的统计分析-对于疼痛，两种方法可单用或合并使用-可反映疼痛性质、程度及其与时间的关系，还可观察心理因素的影响等，有一定的使用价值。-若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。,
20、2023/7/6,36,质量控制（各种SOP）,I期病房内抢救设备齐全，无故障抢救药品齐全人员资格：医师、护师、检验师、药师培训标准餐，饮水血压测定：卧位活动限定：轻微运动，不出汗为宜实验室：质控药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理数据记录与管理：不宜作回忆性记录,2023/7/6,37,统计与分析,体重入组的随机号统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正/异列表推断性统计分析：仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PK统计表达（图、表），统计软件完成
21、统计后提交统计报告书,2023/7/6,38,不良反应逐一分析详表,名称 剂 量严重 处理 出现 消失 最后 与药物 备注 程度 时间 时间 结果 相关头晕 670mg 轻未处理 03-5-6 03-5-6 恢复 可能有关血压 670mg 轻未处理 03-5-6未恢复 可能无关 正常波下降 动范围,2023/7/6,39,试 验 总 结,期临床试验的安全剂量推荐期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析,2023/7/6,40,注意事项,注意设计合理性、可操作性不宜从假想的II期试验
22、反推I期用药量设置安慰剂组的价值有限仅是耐受性探索，II期单次用药量的参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现1/3至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查,2023/7/6,41,二、药代动力学试验,2023/7/6,42,一、研究目的与要求,了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据 按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后1272小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数 一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学,2023
23、/7/6,43,二、药代动力学参数及其意义,人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：Cmax：给药后达到的最高血药浓度 Tmax：给药后达到最高血药浓度的时间 t1/2：半衰期 Vd：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并不代表真正的生理空间或身体容积 ke：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数 Cl：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与ke 及Vd有关(Cl=ke Vd)AUC：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量,2023/7/6,44,三、药代动力学基本知识,动力学模型 药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，
24、必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室的划分与解剖或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,2023/7/6,45,(1)开放性一室模型：最简单的模型 给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。其药-时曲线的计算式为：C=C0e-ke t,Vd=D/C0 ke
25、=斜率(-2.303)t1/2=0.693/ke Cl=Vdke,2023/7/6,46,开放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室 T:周边室 lgC:血药浓度的对数 t:时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数,2023/7/6,47,(2)开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减
26、曲线：初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相(主要反映药物自中央室向周边室分布的过程)血浆半衰期t1/2=0.693/分布平衡后，曲线进入较慢衰落的相或消除相(主要反映药物从中央室的消除过程)血浆半衰期t1/2=0.693/t1/2 代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。,2023/7/6,48,开放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室 T:周边室 lgC:血药浓度的对数 t:时间K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数,2023/7/6,49,四、药代动力学研究的实施,1.受试者选择 1
27、940岁(同批年龄相差10岁)男性女性兼有 812例 体重：标准体重10%健康受试者筛选：同前 签署知情同意书，志愿参加试验2.研究过程 剂量：一般选高、中、低三个剂量；高剂量10 h、不禁水过夜，早晨空腹给药 饮水：150200ml温开水送服；服药后1h适量饮水 饮食：服药24 h后进统一清淡饮食 服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料 取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位(特殊情况除外),2023/7/6,50,四、药代动力学研究的实施,3.取样点 服药前：取空白血 服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图 吸收相、平衡相：各23个取样点；消除相：56个点 采样持续时间：至少35个半衰期，或血药浓度降为Cmax的1/101/20以后 4.临床观察 观察用药后的ADRs 出现ADRs或异常情况时采取相应措施，应予以记录,2023/7/6,51,四、药代动力学研究的实施,药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。请继续：“生物等效性试验的设计与实施”李金恒，等.I期临床试验的设计与操作(上、下).中国新药杂志 2000；9（6）：380-2 2000；9（8）：530-2,2023/7/6,52,谢 谢！,
