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1、耐多药结核病治疗研究进展,同济大学附属上海市肺科医院肖和平,The treatment of MDR-TB is a complex health intervention requiring experience and special expertise.Referral to physicians or centres that offer this experience and expertise is strongly recommended.,实施耐多药结核病治疗部门的基本条件,multiple measures,chemotherapy,immune therapy,interv
2、entiontherapy,surgery therapy,中医中药,化学治疗 是控制耐多药结核病的主要手段,既往用药史,药敏试验,交叉耐药性,依从性与耐受性,要素,选择用药时需关注的几大要素,MTB自然耐药发生频率药物 RFP INH SM PAS 1314 KM CS VM FQ自然耐药 菌频率 1/108 1-5/105 1-5/105 1/105 1/103 1/103 5/103 1/102 1/106-7,熟悉或了解MTB的耐药变异率,既往用药史,对于我国广大无条件进行药物敏感试验的地区而言，MDR-TB化疗药物的选择在很大程度上将依赖于患者的既往用药史。详细既往用药史除了可帮助了
3、解到患者既往化疗药物使用的种类、数量和持续时间、对药物的耐受性以及有无药物过敏等，还可以帮助检测药敏试验结果的意义，明确耐药类型，帮助指导化疗药物的选择。,药敏试验,the process of selecting drugs should rely on results of susceptibility testing,比例法,绝对浓度法,抗性比率法,药敏试验指导用药,R,I,S,FIC,类型,获得性MDR-TB,原发性MDR-TB,初始性MDR-TB,耐药,选药价值,结核菌的自然耐药没有多少实际重要性，不足以影响正规化疗的效果。原发性耐药没有获得性耐药那么严重，常见于对一种药(链霉素或异
4、烟肼)耐药，同时耐两种药的情况少见(通常是链霉素加异烟肼)，仍可据情选用传统的一、二线抗结核化疗药物。初始耐药既可能包括原发耐药，也可能含有隐瞒或隐藏的获得性耐药。获得性耐药通常耐两种或两种以上药物，耐多药现象相对多见，是选用第三线抗结核化疗方案药物的主要耐药类型。,交叉耐药性,范例,CPMAKSM,ETH（PTH）TB1,范例,INH-异烟腙,RFP-RFD-RPT-RFB,AK-KM,ETH-PTH,OFLX、LVFX、CPFX-SPFX,CS-terizidone,耐药稳定性,耐药程度,稳定性,可复敏性,治疗时间,稳定性强类,SM TB1 CS ETH PTH,范例,稳定性中等类,RFP
5、,范例,复敏率约4.2%,停药后,6 15 31 52,Ms,稳定性差类,INH,范例,复敏率约88.5%,停药后,36,Ws,PAS,使用120d形成DR，停用一段时间后，绝大多数都恢复了敏感性，复敏率约83.3%。,药物之间的相互作用及其对抗结核治疗的影响不容忽视。比如临床常用的PAS可影响RFP的吸收，二者合用时应相隔68 h；RBU艾滋病病毒蛋白酶抑制剂（indinavir和saquinavir）合用时，可降低艾滋病蛋白酶抑制剂的血药浓度，并显著增加RBU浓度，从而增加RBU的毒性反应，影响疗效；氟喹诺酮类药物与茶碱类药物合用可增加后者的血药浓度，并可能增加药物蓄积中毒的危险；新大环内
6、酯类药物（如RTM）与INH或RFP合用时有协同作用。,药物间的交互作用,个体对药物的耐受性,患者的年龄、基础疾病、营养状况、妊娠、有无药物过敏史或药物性脏器损害史等，均会影响到患者个体对MDR-TB化疗药物的耐受性，应设法了解可能导致产生不良反应或不能随意使用的任何相关药物。,Which agents should we use for the treatment of the disease?,可供选择的化学药物,MDR-TB化疗药物的选择是MDR-TB化疗方案制定的基础。抗结核药物传统上被划分为一线和二线两大类，新近被用于抗结核治疗的抗生素可考虑归为其它类或三线抗结核药物，世界卫生组织将
7、用于治疗MDR-TB的化学药物分为六大类。除了传统的一、二线抗结核药物以外，与MDR-TB化疗相关的药物主要有疗效确切的氟喹诺酮类药物和疗效尚不够确切的其它类抗生素如克拉霉素等。,一线抗结核药物,这类药物是治疗结核病的基本药物，MDR-TB至少对异烟肼（H）和利福平（R）已经耐药，我们可以根据药敏试验的结果和药物的耐药稳定性选择用药。链霉素（S）和利福平耐药后不应考虑再用。异烟肼的耐药性最不稳定，在耐药情况下不但仍能具有一定的抗结核作用，还可以延缓防止结核菌对其它抗结核药物产生耐药性，所以仍可以作为MDR-TB化疗的可选择药物。乙胺丁醇（E）对结核菌细胞壁的破壁作用，有效地促进了其它药物进入细
8、菌体内的速度，提升了胞内药物浓度，因此即便是在低浓度耐药状况下，乙胺丁醇还可以考虑选用的。吡嗪酰胺（Z）在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强，如果患者仅使用过标准的初、复治化疗方案，也就是说吡嗪酰胺的使用的总疗程大约在45个月的话，仍然有选用的价值。,传统的二线抗结核药物,PAS,对氨水杨酸片剂已不再生产。实际工作中，我们常常选择静脉注射用对氨水杨酸钠与异烟肼针剂同时用于MDR-TB化疗的早期，而对氨水杨酸/对氨水杨酸异烟肼复合制剂则多用于MDR-TB化疗的中、后期。,该药在MDR-TB化疗方案中常为一个基本的组成部分，但也有二点不足之处。我们知道，在MDR-TB化疗方案往往会含
9、有对氨水杨酸或其复合制剂，如果与丙硫异烟胺联用，可引起甲状腺功能低下，大剂量时还可引发体位性低血压，这是其一；其二是丙硫异烟胺一旦发生耐药，则不易恢复敏感性，所以药敏试验结果是决定该药能否应用的关键指标。,丙硫异烟胺（Pt）,早在利福平问世以前，环丝氨酸就已经是复治化疗方案中的主要成分之一。其特点是除本身不易产生耐药性，还可以防止细菌对丙硫异烟胺耐药，受到国际上同行们的青睐，不失为现行MDR-TB化疗中值得选择的主要药物之一，尤其是当方案中含有丙硫异烟胺时。,环丝氨酸（Cs）,两者同属，具完全性交叉耐药性，但后者对结核菌的杀菌活性更高，而毒副反应低于前者，价格上两者并无大的差异。因此，在MDR
10、-TB化疗中应提倡避免使用卡那霉素，优选丁胺卡那霉素。,卡那霉素（K）和丁胺卡那霉素（A）,对耐链霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的结核菌仍然敏感或部分敏感，是治疗MDR-TB的主选药物之一。,卷曲霉素Cp,WHO关于MDR-TB化疗的注射用药物是指卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，并推荐使用其中一个药物的疗程不少于6个月（见PRESENTATION，P52.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China）。我们已知这类药物对肾脏和中枢视听神经有着相当大的毒性，其不良反应尤以老年人为多、为甚，在缺乏大规模、多中心的临床
11、随机对照研究结果的情况下，根据我国多年来应用这类药物的临床经验，目前这类药物在MDR-TB化疗中的总疗程应严格掌握好适应证，密切观察，尤其是老年人。链霉素是最早发现但仍是注射用药物中最有效的抗结核药物，如果患者未曾使用或敏感，应优先推荐使用。,归类还不十分明确的常用抗结核药物,化学名：4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐英文名：Pasiniazide 性 状：淡黄色斜方体结晶物熔 点：140142溶解度：在水中溶解度12%光 谱：具有独特的红外线、紫外线吸 收光谱。,对氨水杨酸异烟肼（Pa）,Pa vs INH抑菌效力比较,作者：Brodhage,作者：Kourilsky(mg/l)6 血 4 药
12、 Pa 浓 2 INH 度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14（h）,等剂量的Pa和INH血药浓度比较,利福喷汀（RFT）,国内实验室研究发现,耐利福平菌株对利福喷汀仍部分敏感。国家十五攻关项目耐多药结核病的综合治疗研究结果亦显示，通过加大利福喷汀的用量可望取得较好的疗效。,利福布汀（RBU）,已进入临床的新型抗结核药物,MIC（g/ml）MBC（g/ml）RFP 0.39-0.56 0.78-1.25 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 RFB 0.03-0.06 0.125 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25,利福类药物的体外
13、抗结核活性,国内外多项研究的结果已经肯定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用，临床上已经用于抗结核治疗的有氧氟沙星（O）、左氧氟沙星（L）、环丙沙星（C）、司氟沙星（Sp）、莫西沙星（M）和加替沙星（G）。在这类药物中以莫西沙星和加替沙星的抗结核作用最强，可与异烟肼和利福平相媲美，但价格昂贵，非一般平民百姓能够承受。当然，考虑到这类药物间的交叉耐性，只要条件许可，仍推荐使用最高一级的氟喹诺酮类药物，以使耐本类药物的几率降至最低。目前，氟喹诺酮类药物已成为MDR-TB化疗的主选药物，以我国经济承受力而言，在大多数地区（欠发达地区）推荐选用氧氟沙星或左氧氟沙星是比较切合实际的。,氟喹诺酮类药物（FQ）,F
14、Qs抗结核活性比较,MIC MIC50 MIC90 MBCCPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.25,1.41.1,新大环内酯类中可供MDR-TB化疗选择的药物有阿奇霉素（At）、克拉霉素（Ct）和罗红霉素（Rt），临床上以克拉霉素应用较为多见。氨苄青霉素/克拉维酸（Au）的缺陷是不能进入哺乳动物的细胞内，进而影响了该药的抗结核作用。氯法齐明（Cf）本身是一种用于麻风病的药
15、物，对结核菌的作用优于前二类，但往往因皮肤红染而不易被患者所接受。,疗效尚不确切的化疗药物,新大环内酯类,罗红霉素,异烟肼,利福平,协同作用,与干扰素合用作为吞噬细胞的激发剂,氯苯吩嗪,与结核菌DNA结合抑制转录,CFM被证明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9个衍生物被研究，其中B746和B4101较CFM对MDR-MT的活性更强，B746 对巨噬细胞内MDR-MT较CFM略强一些，而且它们对内脏的染色不那么明显。,-内酰胺类及其与-内酰胺酶抑制剂联合剂 对分枝杆菌的MICs(g/ml)H37Ra H37Rv 1 2 3 4 5氨苄西林 16 16 16 16 16 16 16阿莫西林 16
16、 16 16 16 16 16 16 萘夫西林 16 16 16 16 16 16 16克拉维酸 16 16 16 16 16 16 16 舒巴坦 16 16 16 16 16 16 16 头孢哌酮 16 16 16 16 16 16 16头孢西丁 16 16 16 16 16 16 16 头孢曲松 1 16 16 16 16 16 16 头孢噻啶 8 16 16 8 16 16 16 头孢噻吩 16 16 16 16 16 16 16 亚胺培南 4 4 4 4 4 4 2氨苄西林+舒巴坦10g/ml 0.1 2 2 2 2 2 ND阿莫西林+克拉维酸8g/ml 0.5 2 2 2 2 2 2
17、头孢西丁+克拉维酸8g/ml 8 8 8 ND 4 ND 8头孢曲松+克拉维酸8g/ml ND 4 4 2 4 2 4萘夫西林+克拉维酸8g/ml 32 32 32 ND ND ND ND*ND：没有做,正在研制开发的最新药物,利福拉吉（rifalazil,RFZ）泰利霉素（telithromycin）二芳基喹啉类药物：R207910 硝基咪唑吡喃类药物：PA-824 噁唑酮类：利奈唑胺（linezolid）二胺类：SQ109吡咯类化合物：BM212,全球结核联盟药物开发进展情况,硝基咪唑类5-硝基咪唑衍生物,ethambutol 和dimethyl sulphoxide可增加MDR-MT对S
18、M、INH、RFP的敏感性达4-64倍）。ethambutol 和dimethyl sulphoxide增强抗结核药物对巨噬细胞内生长的MDR-MT的杀菌活性，其原理是增进了药物对MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了产生耐药的屏障，为MDR-TB的治疗提供了新的方法。,增敏药物,辅助化疗药物的开发,纽约的一份报告指出精神病药物Chlorpromazine 和甲硫达嗪（thioridazine）可以抑制结核分枝杆菌对 streptomycin,rifampin,isoniazid,ethambutol and/or pyrazinamid,等所有第一线药物的耐药性。,抑制耐药剂,耐多药化疗方案的
19、制定,我们通常将治疗初治结核病的化疗方案称为结核病的一线化疗方案，复治为二线，治疗MDR-TB的方案被称之为三线化疗方案。WHO将其归类为IV类方案，以对应疾病分类中的IV病人（慢性病人）；同时在耐药的一般定义中将不包括同时耐异烟肼和利福平的其它多种药物耐药现象称之为多耐药（poly-resistance）而区别于耐多药（multydrug-resistance）。详见“GUIDELINES FOR DOTS-PLUS PROJECT，P113-116.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China”。IV类方案中
20、至少包含了耐多药和多耐药这二种类型，按照WHO的定义，本文内容仅涉及耐多药这一部分，故暂时将其维持三线化疗方案的称谓。,掌握好以下原则是MDR-TB化疗方案制定的先决条件。提供详细而真实的既往用药史是无条件进行药敏试验情况下制定 MDR-TB方案的最可靠依据。有条件开展药敏试验的情况下，药敏试验结果是制定MDR-TB化疗 方案的最可靠指标。必须熟悉病人既往药物不良反应史，尽可能将患者不能耐受或有过 敏的药物排除在MDR-TB化疗方案之外。化疗方案中强化期至少含有4种、巩固期至少23种有效的化疗药 物。保证有足够的疗程。全疗程一般1824个月，痰菌阴转后至少持续 同一化疗方案18个月。化疗方案确
21、定后，要注意保证方案能够按要求实施，故应尽可能地将患者纳入DOTS-Plus项目，实施直接面视下治疗(DOT)。静脉用药期间宜住院治疗，便于督导、观察和处理药物的不良反应。,原 则,WHO在MDR-TB化疗方案的制订上推荐了3种基本治疗策略,化疗方案制订的基本策略,已耐或估计 强化期 继续期已耐药物 药物 最低用药月数 药物 最低用药月数H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X 3 FQ+P
22、TH+2X 21,MDR-TB化疗方案的推荐,通过上表不难看出，每一个MDR-TB化疗方案中所选有效药物数量都达到了化疗原则中的要求。强化期疗程根据痰菌阴转情况，一般可用至69个月，国家十五攻关项目“耐多药结核病综合治疗”中的强化期疗程就用到了9个月。方案中的氨基糖苷类药物在没有获得足够可靠的科学依据前，传统的习惯做法以不超过3个月为妥，世界卫生组织推荐可用至6个月。,说明,F：氟喹诺酮类药物。X：经药敏试验或既往用药史评估后认为仍然敏感或从未使用 过的药物。仅同时耐异烟肼和利福平者按同时耐异烟肼、利福平、链霉素 对待。强化期结束时痰菌仍不能阴转时，需延长强化期，直至痰菌阴 转后方可进入巩固期
23、。需定期观察痰菌、血象、肝肾功能的动态变化，以便适时调整 化疗方案。本表所列耐药种类虽仅限于耐一线抗结核药物，对于耐二线抗 结核药物或其它化疗药物者，仍可参考上述原则选用合适的化 疗药物制定与之相匹配的化疗方案。,间歇疗法 抗生素后效应（PAE）和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论基础。鉴于MDR-TB化疗药物的不良反应往往要大于标准初、复治化疗药物，为了将这类不良反应尽可能减至最低，以提高患者对药物的耐受性，并确保一个相对稳态的杀菌内环境，目前国内外现行的MDR-TB化疗一般采用每日用药。,用药方法,顿服与分次服用 绝大多数口服抗结核药物都主张顿服，其注射制剂也是这样
24、，强调一日量一次注入，以求达到最佳的杀菌血药浓度。引入MDR-TB方案中的其它化疗药物也有属于浓度依赖型的，如氟喹诺酮类药物提倡一日量一次使用；而氨苄青霉素/克拉维酸则属于时间依赖型药物，以一日量分为34次使用为佳，至少一日二次。,序贯疗法与注射用药物 实施序贯疗法的前题是需要与口服药物相匹配注射用制剂，现有的与MDR-TB化疗相关的这类制剂主要有氟喹诺酮类药物、对氨水杨酸钠+异烟肼针剂与对氨水杨酸异烟肼片、阿奇霉素针剂与克拉霉素或罗红霉素片、氨苄青霉素/克拉维酸针剂与其口服制剂。具体做法是开始给予适量（患者个体能耐受的药物剂量上限）的化疗药物静脉点滴冲击，26个月（根据当地的医疗条件和经济承
25、受力而定，尽可能用至时间上限）后改为相应的口服制剂维持。链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素这类氨基糖苷类针剂，因其对肾脏和中枢视听神经的毒性，建议最多不能超过6个月，而且后3个月宜间歇。,H+P/D O或V针剂/片剂 AU针剂/片剂提高血药浓度 增强杀菌效果 有利于病例管理（如DOT）,序贯与注射用药的优势,制订的MDR-TB化疗方案能否取得最终成功，在很大程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、不按公斤体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。而且还要对每一种药物都有深刻的了解。以氟喹诺酮类药物为例，氧氟沙星的最大剂量可用到800mg/d，左氧氟沙星的疗效是
26、氧氟沙星的2倍，我们不应机械地根据它们的杀菌活性将左氧氟沙星的剂量换算成400mg/d，而应该根据患者的公斤体重，至少可用到600mg/d，更何况左氧氟沙星的不良反应少于前者。,用药剂量,注意血药浓度的监测,时间篇幅有限，难以就此再展开。但考虑到MDR-TB化疗药物的不良反应繁多且较严重，不得已在此多说上一句。熟悉MDR-TB化疗方案中所选药物的适应证、禁忌证、用药剂量和方法、患者既往药物不良反应史以及本次用药过程中的密切观察，是防止药物不良反应的发生、及时发现和有效处理药物不良反应的关键所在，也是促进患者全疗程完成MDR-TB化疗的良策。,药物不良反应,药 物 每日用药剂量(mg)主要不良反
27、应 49kg 50kg 60kg 极限量 AK(A)300 400 600 听神经和肾脏损害 CPM(Cm)500 750 1000 1000 同上，血电解质异常 PTH(Pt)500 600 800 1000 胃肠反应，肝功能损害 关节疼痛，口感金属味 CYC(Cy)500-750 1000 中枢神经系统反应 PAS（P）8000-12000 胃肠反应，肝毒性 Pa 800 1000 1200 同上，轻 FQ 发育中的软骨损害 OFLX(O)400 600 800 800 消化道不适，头疼，焦虑 CPFX（Ci）1000-1500 震颤，鹅口疮，皮疹 LVFX(V)300 400 600 6
28、00 光敏反应 SPFX（Sp）300-400 MXFX 400 力百汀(AU)过敏反应，凝血功能障碍 针剂 2400-4800 消化道不适 片剂 1250-2500 CFM 100-300 恶心，头晕，皮肤红染 皮肤瘙痒 RFB 300-450 中性白细胞减少 血小板减少，肝炎 葡萄膜炎，狼疮综合症*本表中未列出的常用抗结核药物请参考1999年版全国结核病防治工作手册。,主要药物剂量与不良反应一览表*,缺乏有效治疗管理的MDR-TB化疗是不会取得成功的。在WHO的倡导下，推出了以MDR-TB为对象的DOTS-Plus策略，并在全世界范围内通过实施DOTS-Plus项目试点来推行这一策略。作者
29、认为，DOTS-Plus策略是DOTS策略的一个延伸，DOTS可以预防和减少MDR-TB的发生，DOTS-Plus则是MDR-TB发生后的一种治疗管理策略，是现症MDR-TB患者能否治愈以及防止其再传播的有效防线。通过该策略中相关国际组织（国际绿灯委员会，Green Light Committee）的干预，药品价格可望得到最大实惠，药品质量得到最大保障，国家和个人在经济上因此而得以有效减负。DOTS-Plus项目试点结果证明该策略有助于MDR-TB化疗的全程实施并取得良好的效果。,治疗管理,MDR-TB的治疗至今仍处于投入与产出明显不成比例的状态，主要 表现在高治疗费用、高毒副反应、长程治疗和低疗效，需要进一 步积累经验和研究新的药物。化学治疗仍是控制这类难治性结核病的主要手段。掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高MDR-TB治愈 率的关键环节之一，尤其要注意保证足够数量的有效化疗药物联 合和足够长的疗程；DOTS-Plus是保障MDR-TB最有效的治疗管理措施；鉴于化疗效果的有限性，免疫、介入、外科手术以及中医中药等 其它综合治疗手段可酌情选用；在没有更有效的抗结核新药问世以前，XDR-TB已成为不治之症。所以,当前的关键措施在于阻断MDR-TBXDR-TB。这也是本课题 的重要意义之一。,小 结,
