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1、Meta分析在临床研究中的应用,临床医生注重实际，病人如何诊疗，介绍的疗法病人是否有益，可惜有时刊出的报告意见分岐，令人困惑，如链激酶治疗心肌梗死，当文献累计报告了8篇时，意见不一。3份研究说链激酶治疗心肌梗死有效，统计学上有显著意义，2份研究也说有利，但没有统计显著性，还有3份研究说其效果不及对照药，统计学也无显著意义。如何从说法不一定研究中获得较可靠的统一的结论，这是医学研究中的问题。Meta分析就是为解决这类问题而建立的一种分析分法。,一.概念 是对具有相同研究目的和手段且相互独立的多个研究结果进行定量的系统评价的一种研究方法，是系统评价的主要技术之一。,1976年，英国教育心理学专家G
2、lass首次将这类合并统计量的文献综合研究方法称为Meta分析。20世纪80年代中期，Meta分析被逐步引入到临床随机对照试验以及流行病学研究中。,二.目的1.增加统计学检验效能：很多时候单个研究结果没有统计学意义并不等于没有差别或没有关系，可能是样本量偏小，检验效能偏低所致。,2.定量估计研究效应的平均水平 当多个同类研究的结果在程度和方向上不完全一致时，通过Meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，且效应的估计更加精确。,3.评价研究结果的不一致性 通过Meta分析可以发现单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各
3、种偏倚。,4.寻找新的假说和研究思路：通过Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题或多个研究中存在的争议的问题，发现过去研究中存在的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。,5.通过亚组分析得出一些新结论 将纳入Meta分析的多个同类研究按一定的协变量分组后作亚组分析，探讨Meta分析结果与这些协变量之间的关系，可能会得出一些新结论。,三.步骤（一）提出问题，制定研究计划这些问题一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。,研究计划书包括：目的研究现状和研究意义等背景材料文献检索的途径和方法文献纳入和剔除的标准，数据收集方法及统计分析步骤，文献质量的评价及敏感性分析等。,（二）检
4、索资料：1.数据资料的类型：（1）I类数据：公开发表的文献或报告中方法学与结果部分的数据。包括统计描述与假设检验的数据、干预措施、研究对象的纳入标准及抽样原则、试验设计方案、随机分配过程、失访记录及处理方式，测量单位，混杂与偏奇的控制等。（2）.II类数据：公开发表文献或报告中的表格信息。,（3）.III类数据：图形信息，主要结果的图形表达非常有用，可以做到直观明了；（4）.IV类数据：工作报告和上报资料。2.资料的检索策略：（1）先进行预检索，大致确定检索范围，根据预检索的结果修改检查策略,。（2）检索时可进行必要的限定，如研究对象、语种出版年限、出版类型等。（3）保证较高的查全率（4）计算
5、机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献。（5）要注意通过其他渠道收集通过常规方法难以检索到的文献。,3.常用的医学数据库：（1）Medline数据库：是美国国立医学图书馆建立的文献库，是检索国外医学文献首选工具（2）中国生物医学文献数据库（CBMdisc）是检索中国国内文献的首选工具。,（3）Cochrane图书馆：是cochrane协作网出版的电子出版物，包括系统评价全文库，临床试验中心登记库等。（4）EMBbase数据库：重点收集了药物和药学文献。,（三）拟定纳入标准和排除标准：应综合考虑研究对象、研究设计类型、干预或治疗措施、随访时间、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份、
6、语种等因素。,如考虑研究对象时，患者的疾病类型、年龄、性别、种族，病情严重程度等；考虑研究类型时，是描述性研究还是分析性研究等。,(四）纳入研究的质量评价：表：18-1.临床研究真实性评价表I.研究结果正确吗？(1)研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？(2)进入试验的患者对结论都有贡献吗？1)随访完成情况？2)不依从者仍在原来的组中被分析吗？(3)使用盲法了吗？(4）试验开始时间可比吗？(5)除了干预方法，对各组的处理相同吗？,2结果是多少？(1)疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。计数资料设对照组的率为X，治疗组的率为Y则绝对危险的减少量为X-Y相对危险的减少值为（X-Y）/X100%计
7、量资料设对照组试验前后某指标的改变量X2-X1,则绝对改变量为（Y2-Y1）-（X2-X1）(2).疗效的精确度是多少？参考假设检验的P值大小或95%可信限3.这个结果对治疗我的患者有帮助吗？(1)结果可以用于我的患者吗？（参照入选和排除标准）(2)所有重要的临床结局均被考虑了（3）治疗收益与潜在的危险和费用的比较。,（五）提取纳入文献的数据信息：一般可以设计表格，记录从每个符合纳入要求的文献中摘录用于Meta分析的信息，包括基本信息、研究特征、结果测量等到内容。,（六）资料的统计学处理1.制定统计分析方案2.选择适当的效应量指标：如临床试验中，试验组和对照组有效率之差，均数之差或其标准化值，
8、病例对照研究中的OR值，队列研究的RR值，有用假设检验的P值或检验统计量值作为效应量的。,3.纳入研究的异质性检验目的是检验各个独立性研究的结果是否具有一致性。如纳入Meta分析的各研究结果是同质的可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应，当各研究结果存在异质性时，可采用随机效应模型进行分析。,4.模型选择及统计分析根据异质性检验的结果，选择固定效应模型或随机效应模型，计算效应合并值的点估计及其区间估计。,（七）敏感性分析 用于评价Meta分析的真实性，如通过选择不同模型或排除某项研究，以考虑Meta分析结论的稳定性。（八）形成研究报告,1.背景 简述目前同类研究的现况及其一些争议。2.目的
9、简述本次研究的主要目的及其意义。3.检索策略 说明检索了哪些数据库，什么时间段，获取全文的方式等。4.选择标准 交代入选研究的标准，包括研究类型、研究对象、随访方法等。,5.资料收集和分析 是一个还是多个评价员收集和评价资料？提取了哪些资料？研究质量的评价采用何种方法，Meta分析采用的是何种方法等。,6.主要结果 包括最后入选分析的文章数量，研究资料的性质，分组、治疗或干预措施情况，或者是疾病的危险因素情况,经过异质性检验，所采用的分析模型及其具体结果等。,7.评价者结论 对整个Meta分析的结果进行总结性的评价，是否对临床医疗实践提供参考以及对此领域的研究提出相应的建议或期望。,四、Met
10、a分析的统计分析过程（一）效应量的确定,1.分类资料的效应量病例对照研究的效应量OR随访研究的效应量RR和AR2.定量资料的标准化均数之差：一般效应量为试验组与对照组的均数之差或均数之差的标准化值（SMD）表示。均数标准化差值（SMD）的公式：,di=,di=,其中X1i为治疗组的治疗前后差值X2i为对照组的治疗前后差值SCi表示合并标准差：SMD的方差为：SMD的 95%CL:,3.其他效应量：如果纳入Meta分析的原始研究没有直接给出结局变量，仅报告了假设检验的统计量或P值的大小，此时可以将这些统计量转化为效应尺度。,例如，连续性资料给出了Z统计量，可将Z统计量转化为效应尺度。如果研究只报
11、告了检验的P值，也可以参照相应的公式将P值进行合并。,4.效应量的描述对纳入分析文献的主要效应量可借助于图形加以描述，最常使用的是森林图（forestplot）。森林图是由多个原始文献的效应量及其95%可信区间绘制而成，纵坐标为效应尺度，横坐标为原始文献的编号，按照一定的顺序，将各研究的效应量及其95%可信区间绘制到图上。森林图可用于描述每个原始研究的效应量分布及其特征，同时展示研究间结果的差异情况。目前Meta分析软件Revman4.2的分析结果中，能直接给出森林图。,森林图有两种画法，其一是以效应尺度为横坐标，以文献编号为纵坐标，文献一般以发表的年份编号；其二是以文献编号为横坐标，以效应尺
12、度为纵坐标。后者更像森林，但前者更方便编辑，较为常用。,例如，某人对非小细胞肺癌全切除术后含铂辅助治疗效果进行了Meta分析，共收集9个符合标准的随机对照试验，则可将9个试验的效应量用森林图进行描述，如图181。,（二）异质性检验异质性检验（heterogeneity test）该检验的基本思想是假设研究资料间效应量的一致，所有研究都来自于同一个总体，那么实际效应量间的差异可认为是由抽样误差造成；但若效应间的差异过大，即这些变异不仅仅是抽样引起的，纳入Meta分析的各个独立研究可能来自不同的总体，而总体效应量间存在差异，由应考虑研究间的异质性,异质性检验常用加权法Q检验或Peto法Q检验。现介
13、绍加权法Q检验的基本步骤，假设纳入的研究性k个（i=1,2，k）,建立检验假设，确定检验水准H0：各纳入研究的效应指标相等，即1=2=k；H1：各纳入研究的效应指标不等或不全相等。检验水准为a，根据需要可定为0.05,计算检验统计量Q值式中Wi为第i个研究的权重值，可用其方差的倒数作为权重；Ti为i个研究的效应量，T为所有研究的平均效应量：且Q,服从于自由度为k=1的X2分布。需要注意的是，不同的研究，权重wi的计算法略有不同。可以直接把第i个研究的样本含量Ni作为权重，即wi=Ni；也可以取wi=n1in2i/(n1i+n2i)作为权重；还可以用表示各研究可靠性的评分作为权重。另外如果以试验
14、组与对照组的均数之差作为效应量时，权重wi的估计可以为wi=2Ni/（8+d2i）,其中Ni=n1i+n2i。,3.确定P值，作出推断结论。若QX2a,k-1,Pa,则拒绝H0，接受H1，可以认为各研究的效应指标不相同，即各研究之间存在异质性，这些研究来自2个或多个不同的总体；若Qa,则不拒绝H0,尚不能认为各研究的效应指标不同，即可以认为各研究之间是同质的，这些研究来自于同一个总体。,例18.1某学者欲研究急性心肌梗死患者心肺复苏后溶栓治疗效果情况，收集了5个随机对照试验结果，如表18-5。,表18-5 5个随机对照试验研究的结果计算Q检验统计量，具体过程见18-6。,OR=20X268/1
15、3X272=1.52表18-6权重法Q检验统计量计算过程（以OR值为例）Q=4.02，自由度v=5-1=4,P0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量满足同质性。,（三）合并效应量的假设检验合并效应量实际上是多个研究效应量的加权平均值，一般可分为两步进行估计:首先逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间；然后根据资料类型与异质性检验结果，选择合适的统计分析模型，估计合并效应量，必要时可作假设检验。,资料分析满足同质性时，可选用固定效应模型（fixed effect model）；当资料不满足同质性时，则选用随机效应模型（random effect model）估计合并效应量。,1.
16、计数资料 常见的是四格表资料，主要来源于临床试验（如RCT）、病例对照研究和队列研究。效应量的合并常使用Peto法，也称为改进的Mantel-Haenszel法，适用于效应变量是比值比的资料，其分析步骤如下。,(1)整理资料：假如Meta分析中共有k个研究，则每一个研究就对应于一个四格表资料，整理如表。(2)计算第i个研究（层）中的效应量比值比ORi:,(3)计算异质性检验的统计量Q：当H0成立时，统计量Q服从自由度为k-1的X2分布。式中ai为第i个研究病例组的实际暴露数，Ei为第i个研究病例组暴露的理论频数,vi为第i个研究的方差。Ei、Vi计算如下：,(4)计算合并的比值比（OR合并）及
17、其95%CI：,（5）OR合并的假设检验：其中X2合并服从自由度为1的X2公布，用于检验合并效应量（OR合并）有无统计学意义。以例18.1说明，主要分析数据如表18-7。,表18-7固定效应模型（Peto法）估计过程及结果根据上述表格中数据，结果计算及分析如下：异质性Q检验（Peto法）：,Q=3.48，P0.5，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量满足同质性。OR合并=2.47；其95%CI为。OR合并的假设检验：X2合并=37.2,P0.05,表明总体合并效应量有统计学意义。,2.计量资料(1)资料整理：假设Meta分析中有K个研究，可将数据整理成表18-4格式。,(2)计算效应尺度d
18、i：,(3)计算合并的效应尺度d合并及d合并95%CI式中wi=n1in2i/(n1i+n2i)(4)异质性检验：例18.2为了解降血脂药物的疗效，对纳入分析的5个临床随机对照试验进行了Meta分析，其分析过程如表18-8。,表18-8 合并标准化均数差值的计算过程及其结果经异质性检验Q=1.77，P0.05，即5个研究间异质不大，可以采用固定效应模型合并计算。合并的效应尺度d合并=-0.397，其95%CI是-0.64-0.14。,(四)、随机效应模型该法假设各研究不同质，分析效应指标的差异时考虑了各研究的变异，其关键是对每个研究的权重进行校正，即以研究内方差与研究间方差之和的倒数数作为权重
19、纳入分析。,1.计数资料(1)整理资料：同样整理成四格表的形式（表182）。(2)计算第i个研究的效应量ORi：（3）计算MH法比值比ORMH：,(4)进行异质性检验并计算D：（5）计算DL加权系数wi 和方差S2DL：,(6)计算DL法对数比值比ORDL及ORDL的95%CI：(7)合并效应量ORDL的假设检验：H0：ORDL=1；H1：ORDL1。,检验水准。X2某学者对高频振荡通气（HFOV）与传统机械通气（CMV）方法对新生儿肺透明膜病治疗后能否降低慢性肺部疾病的发生率进行了Meta分析，数据如表18-9。由上表可得到：ORMH=25.34/46=0.55,Q=25.80，自由度v=5
20、-1=4，查x2表得P0.01，所以研究存在异质性，故应选用随机效应模型。,表18-9 5个随机对照试验研究的结果,本例中k=5，Q=25.80k-1，D=0.62，S2DL=0.15Ln(ORDL)=6.88/6.7=-1.03,ORDL=0.36其中95%CI ORDL=(0.17,0.77),2.计量资料（1）计算效应尺度di和合并标准差si：同固定效应模型。（2）di加权均数和加权方差的估计值为：,（3）计算异质校正因子：(4)标准误的计算：,（5）异质性检验：(6)计算平均效应尺度的95%的CI:例 18.4 某学者欲研究慢性乙肝患者血清内可溶性白细胞介素-2受体（SIL-2R）含量
21、与正常人之间的差异，选取了4个研究，结果如表18-10,表18-10 慢性乙肝患者血清SIL-2R含量的Meta分析计算过程及结果有上表可得：,异质性检验=40.999/0.074=54.0,自由度v=4-1=3,P0.05,说明4个研究间存在异质性，应该选用随机效应模型。因s2ds2e，故s=0.962,平均效应尺度的95%CI为（-0.62，3.15）。,五、Meta分析的偏倚及其控制（一）偏倚的种类1选择偏倚 即入选的研究不能代表所有相关的研究而产生的偏倚，主要包括：研究结果没有统计学意义或无效而不发表文献所致的发表偏倚（publicationbias），是Meta 分析中最常见的偏倚；
22、数据库,中数据标引不准确使相关文献未被检出的检索偏倚(index bias)；检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献的查找偏倚(search bias)；查找文献时依赖综述或参考文献目录可引起参考文献偏倚（reference bias）或引文偏倚(citation bias)；不同的研究者制定不同的纳入标准而产生的纳入标准偏倚(inclusion criteria bias)和选择者偏倚(selector bias)。,系统、全面地检索出所有与课题相关的文献是减少抽样偏倚的重要方法。为减少选择偏倚，应尽量制定明确的、严格统一的文献纳入和剔除标准。在选择文献时，应由两人以上独立进行。也可以
23、通过敏感性分析考察不同的文献纳入标准对Meta分析结果是否有影响。如果改变纳入标准后Meta 分析的结论逆转，则应警惕是否有偏倚；如果变化不大，则说明Meta分析的结论是比较稳健的。,2.信息偏倚 即研究者从资料中提取信息时产生的偏倚，包括：Meta分析者从纳入的研究中提取的数据信息不准确可产生提取者偏倚（extractor bias）;对纳入研究质理的评价不恰当或不够充分、不够全面可产生研究质量评分偏倚（bias in score study quality）;,纳入研究没有报告Meta分析所需要数据信息时可产生报告偏倚（reporting bias）,特别是一些研究可能有多个结果变量，但文
24、献中只报告了有统计学意义的结局变量。,一些研究结果可能违背了经费提供方的利益，被迫搁浅不能发表。一些作者为提高知名度而一稿多投，或者多中心研究的各参研单位，同时报名各自中心的结果，造成多重发表性偏倚。,一些研究者在试图获取未发表研究结果时出现矫枉过正，造成补救性偏倚。,发表偏倚的识别与控制方法很多，常常采用漏斗图分析（funnel plots）计算失安全数(fail-safe number,Nfs)检查偏倚的程度。漏斗图,漏斗图是以研究的效应量为横坐标，样本量或效应量方差之倒数为纵坐标画出的散点图。该法基于效应量的变异随样本量的增大而减少这一事实，样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围
25、内，而随样本量的增大，变异度减少，精确度提高，研究结果则集中在图形上部一个较窄的范围内。如果没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。,图18-4为TangJL等对49个已发现的针灸治疗脑卒中的随机化对照试验所作的漏斗图，提示可能存在的发表偏倚。一个漏斗图是否对称，以前只是凭经验判断。1997年Egger等提出用线性回归方程测量漏斗图的不对称性，即通过建立一个包含每个研究标准正态离差（SND）和精度（precision）的回归方程SND=a+bxprecision,对其中截距a是否为0进行假设检验，如果为0，说明漏斗图不对称，可能存在发表偏倚。
26、,2.失安全数失安全数(fail-safe number,Nfs)由Rosenthal在1979年提出，是评估发表偏倚的一个重要指标。假设Meta分析中合并效应量是有统计学意义的，若发表偏倚对Meta分析的影响较大，则在Meta分析中再增加少数几个无统计学意义的研究后，就能使合并效应量的检验无统计学意义；,反之，若发表偏倚对Meta分析的影响较小。则需增加很多无统计学意义的研究才能使合并效应量的检验无统计学意义。失安全数就相当于“需要增多少个无统计学意义的研究，才能使合并效应量无统计学意义”。,假设Meta分析纳入k个研究，m为使合并效应量无统计学意义的最少新增研究个数，若In（ORj）=0,
27、则m2-K,其中为K个研究的平均权重。以例18.3为例，m=26.7-5=40.4，失安全数较大，说明发表偏倚的影响较小，结论较为可靠。,但是失安全数的计算方法是在假设所有发表和未发表研究的样本量相似的情况下得到的，而且如果所有未发表研究的平均效应的方向与已发表研究的相反，则失安全数可能得出误导性的结果。,（三）、敏感性分析敏感性分析用于评价一定假设条件下所获应合并值的稳定性。常有以下几种方法。1.按不同的研究特征，比如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，对纳入的文献进行分层Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。,2.采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异。3.从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性差异。,4.改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。这些方法，一般在纳入的文献较多的情况下才适合。,Thank you,谢谢!,谢谢大家！,谢谢大家！,
