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1、2012 NCCN 指南更新解读,NCCN(美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network)是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订NCCN肿瘤学临床实践指南，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的期随机对照临床研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相关研究缺乏突破性进展
2、。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为a级共识(基于低水平的循证医学证据)和b级共识，甚至级共识(专家组存在较大争论)。,NCCN指南简介,注重证据和共识I类表示该项推荐内容基于高水平的证据,并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识,建议值得信赖；IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员达成共识,因此该建议也是可以信赖的.除特殊表明外,NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别；IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致,但无较大分歧；III类表示NCCN专家存在较大分歧。只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的,
3、因此NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。,NCCN指南证据级别,2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？,Part I,5,1,2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案,FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择,AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗,IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期（OS）,8,BICC-C研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗,+贝伐单抗 5 mg/kg,贝伐单抗 7.5mg/kg,Fuchs C,et al.J Clin Oncol 200
4、8;26:689-690.,PFSOSORR安全性,BICC-C研究:目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究,Fuchs C,et al.J Clin Oncol 2008;26:689-690.,FOLFIRI+B显著延长OS，达到28个月！,生存患者的比例,19.2,28.0,时间(月),1YS87%vs.61%,P=0.037,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10,20,30,40,FOLFIRI+贝伐单抗mIFL+贝伐单抗,FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床获益更多,11,FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案，FOLFOX+Bev不显著延长O
5、S,HR=0.89P=0.0769,NCCN治疗指南2009 MS-11.,总生存,E3200 研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC,*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,Giantonio,et al.JCO 2007,Primary endpoint:overall survivalSecondary endpoint:overall response rate,E3200研究显示：联合10mg/kg q2w贝伐单抗组可延长总生存期,Giantonio,et al.JCO 2007,E3200研究：结论,E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFO
6、X4成为转移性结直肠癌的二线方案；但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量（5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案。而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延长患者的OS。,2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关,Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.,16项研究，10217例患者,201
7、1 JAMA荟萃分析：贝伐单抗联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高,Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.,开普拓联合贝伐单抗的FAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗,17,贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案,多中心、2:1、随机对照、开放性临床研究主要终点：PFS和6个月PFS次要终点：ORR,OS,安全性,PD,PD,*mIFL:患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应,既往未曾治疗的转移性结直肠癌(n=214),R,mIFL*:qw4，每6周重复伊立替康：125mg/m2；亚叶酸:20mg/m
8、25-FU:500mg/m2，静脉滴注68小时(n=72),贝伐珠单抗+mIFL贝伐珠单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2wmIFL方案同上(n=142),Z.Guan,et al.ASCO 2010,18,ARTIST 研究：联合含开普拓方案生存获益显著,HR=0.44P0.001,NCCN治疗指南2009 MS-11.,HR=0.62P=0.014,无进展生存,总生存,FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选AVF2107g研究及BICC-C研究均证实，贝伐单抗联合含开普拓的化疗方案可以显著延长总生存期，而联合含奥沙利铂的化疗方案却无法达
9、到且不良反应明显增加贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案，依然达到了包含OS在内的生存获益2012 NCCN指南在晚期一线、二线均完全推荐FOLFIRI方案联合贝伐单抗治疗，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是贝伐单抗联合治疗的更优选择,19,20,2,2012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案，包括新辅助治疗及晚期治疗 2010年版指南已取消XELOX+Cet的方案目前指南中无论在任何阶段均已经完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案,FOLFIRI方案是Cet联合治疗的唯一选择,FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南,FOL
10、FOX联合爱必妥全面退出指南，包括新辅助及晚期治疗,CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗,Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.,全组患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI较单纯FOLFIRI显著提高ORR与R0切除率,Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFS,Van Custem E,et al.JCO 2011.,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长OS,Van C
11、ustem E,et al.JCO 2011.,COIN：FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗,主要研究终点:OS（KRAS野生型患者）次要研究终点:OS in K-ras mutant;“all”wild-type(K-ras,N-ras,B-raf);“any”mutant,ITTPFSResponse rateQuality of lifeHealth economic evaluation,Continuous*XELOX or FOLFOX,Arm A,R,First-line mCRC(n=2445),Arm B,Continuous XELOX or FOLFOX+cetuxima
12、b,Arm C,Intermittent*XELOX or FOLFOX,*Treatment until disease progression or unacceptable toxicity*Stop and Go treatment(12 wks then restart at progression),65%XELOX;35%FOLFOX(patient/physician choice),Maughan,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6LBA),COIN 研究：K-ras 野生型患者疗效,*Odds ratio,Maughan,et al.ECC
13、O-ESMO 2009(abstract No.6LBA),28,无论应用XELOX或FOLFOX，K-ras 野生型患者均无PFS获益,NORDIC VII研究,Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合连续西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的PFS均无显著性获益,Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益,Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.
14、,奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释,Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.,在K-ras野生型患者中，III期临床研究，COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的获益、且增加毒性，这一结果毋庸置疑，所以2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案，目前指南已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单抗的联合,NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原因,FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选CRYSTAL研究证实 Cet+FOLFIRI能显著延长k-ras野生型患者的OS、PFS
15、及OR等全部疗效指标COIN及NORDIC VII研究证实Cet+FOLFOX对K-ras野生型患者均未有效延长PFS及OS且增加毒性2012 NCCN指南完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案，从此新辅助、晚期一线、二线、三线均难觅踪迹；在西妥昔单抗的联合治疗中，指南仅推荐 FOLFIRI方案，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择,34,35,含开普拓的方案是目前唯一一线联合所有靶向药物是都具有总生存获益的化疗方案,NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择,一线应用FOLFIRI方案，无论联合C-mab还是BV，在二线治疗中仍有更多的方案选择来改
16、善病患的整体生存期,在某些情况下的mCRC行R0切除后，术后化疗方案参见III期CRC术后辅助化疗案-FOLFIRI的地位,Part II,辅助复发患者,初诊IV期未行新辅助治疗,初诊IV期进行新辅助治疗,39,2012 NCCN 指南明确指出：既往接受过化疗的IV期患者，即使行R0切除，术后化疗方案均应参照 晚期化疗方案，如FOLFIRI方案2.无论既往是否接受过化疗，IV期患者考虑进行新辅助治疗，化疗方案均应参照晚期化疗方案，如FOLFIRI方案，R0术后化疗方案参考术前有效的方案3.IV期初诊可切除病患，既往未曾行化学治疗且术前不行新辅助治疗，R0术后应参照III期辅助化疗方案（此处去除了FOLFIRI方案）4.IV期患者如果进行非R0手术，手术后化疗方案参考晚期化疗方案，如FOLFIRI方案,外科IV期病患如何选择化疗方案进一步细化,40,总结：指南更新充分匹配开普拓的应用,2012 NCCN指南更新表明：1.含开普拓的方案与西妥昔单抗联合治疗的唯一化疗方案，再次证明开普拓是靶向治疗的黄金搭档2.含开普拓的FOLFIRI方案无论在术前新辅助治疗，或是既往曾行化学治疗的可手术切除病患的术后化疗，以及晚期一、二线治疗中均可应用，再次证明开普拓是晚期结直肠癌治疗的基石,靶向联合,辅助复发,
