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1、曹军宁复旦大学附属肿瘤医院,NHL和CLL临床治疗终点解读研究设计与统计学分析总览,NHL=非霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴细胞白血病,目 录,临床开发四个阶段NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果总结,四个临床开发阶段,*此处所列患者数总体上适用于所有临床研究，但NHL和CLL临床试验中的患者数可能与上述数字有所不同。,ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Trials.http:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25
2、,2010.,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,设定患者人群,有益性原则必须选择那些有可能从该研究性方案中获益的患者参加临床试验；代表性原则该研究人群中取得的结论应当能适用于其所代表的日常临床实践中的更广大的患者人群；,Chin R,Lee BY.Principles and Practice of Clinical Trial Medicine.Amsterdam,The Netherlands:Academic Press;2008:3-16
3、.National Cancer Institute.Cancer Clinical Trials:The In-Depth Program.http:/cancer.gov/clincaltrials/education/in-depth-program/page4,Accessed October 14,2010.,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,配置对照组别,大多数III期临床试验和部分II期临床试验都是对照研究，试验药物或治疗方案将与对照进行比较。常用的对照组包括安慰剂对照在被研究的疾病不存在有效治疗方案时一般采用安慰剂作为对
4、照出于伦理学上的考虑，在肿瘤临床试验中很少采用安慰剂作为对照标准治疗对照标准治疗就是指在研究设计阶段，该研究疾病最广泛使用且被认为有效的治疗手段值得注意的是，由于有些临床试验耗时数年才能完成，以至于在该研究结果发表时，标准治疗的方案可能已经不再盛行（被代替或更新）,ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Trials.http:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25,2010.,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,主
5、要和次要终点的选择,主要终点：最重要的临床获益的评估指标。主要终点的选择会影响到该试验需要入组的患者数，必须在试验启动之前确定主要终点。在选择主要终点时需要考虑的因素有该疾病该患者群中，对指导临床治疗决策最具意义的获益评估指标是什么？部分终点指标需要更长的随访时间，该临床试验能否在一个合理的时间框架内实施？部分终点指标需要更多的样本量来体现统计学的显著性，该临床试验能否入组足够多的患者？次要终点：该临床试验中具有潜在价值的其他疗效信息。在开始试验之前即确定次要终点能够提高对于此类终点的统计学分析的有效性。,ClinicalTrials.gov.Understanding Clinical Tr
6、ials.http:/clinicaltrials.gov/ct2/info/understand,Accessed October 25,2010.Brenner DE.Cancer prevention:chemoprevention.In:DeVita VT Jr.et al,Cancer Principles 15:386-394,常见临床终点及其优点与不足：OS,*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。,US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval o
7、f Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.,常见临床终点及其优点与不足：PFS/TTP,*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。,US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endp
8、oints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.,常见临床终点及其优点与不足TTF：TTF,*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。,US FDA.Guidance for Indus
9、try:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.,常见临床终点及其优点与不足：EFS,*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。,US FD
10、A.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.,常见临床终点及其优点与不足：TTNT,*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般
11、采用研究入组时间作为计时起点。,US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.,常见临床终点及其优点与不足：ORR/DoR,
12、*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。,US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586
13、.,PFS作为慢性或惰性肿瘤的有效终点,OS在肿瘤临床试验中被认为是主要终点的金标准。在所有临床终点指标中，OS是定义最清晰，最不受研究者主观影响的指标；然而在增长缓慢的恶性肿瘤(例如淋巴瘤)的临床试验背景下，OS可能不是最合适的方案基于上述考虑，PFS成为了惰性淋巴瘤的一个首选主要终点PFS在临床上能够有效反映肿瘤生长PFS需要的样本量较少，随访时间也比OS短，因此能快速完成研究PFS不会受到后续治疗方案的影响PFS是如FDA和EMA(欧洲药监局)这样的严格管理机构认可的主要终点,Lebwochi D,et al.Progression-free survival:gaining on ov
14、erall survival as a gold standard and accelerating drug development.Cancer J.2008;15:386394US FDA.Guidance for Industry:Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer and Drugs and Biologics.Rockville,MD:US FDA,US Dept of Health and Human Services;2007.Cheson BD,et al.Revised response criteria
15、for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Pazdur R.Endpoints for assessing drug activity in clinical trials.The Oncologist.2008;13(suppl 2):19-21.Solal-Celigny P,et al.Follicular lymphoma international prognostic index.Blood.2004;104:1258-1265.,终点的评估方法和标准,NHL和CLL的疗效评估存在研究者的主观偏倚，在这类临床试验中涉及影
16、像学结果的终点，例如PFS，往往采用独立评估委员会来尽可能避免偏倚。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD),Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:124
17、4-1253,终点的评估方法和标准 NHL临床试验中的疗效评估：CR,Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:1244-1253,SPD=最大直径乘积之和,终点的评估方法和标准 NHL临
18、床试验中的疗效评估：CRu,Cheson BD,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:1244-1253,SPD=最大直径乘积之和,终点的评估方法和标准 NHL临床试验中的疗效评估：PR,Cheson B
19、D,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:1244-1253,SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准 NHL临床试验中的疗效评估：PD,Cheson BD,et al.R
20、evised response criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:1244-1253,SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准 NHL临床试验中的疗效评估：SD,Cheson BD,et al.Revised re
21、sponse criteria for malignant lymphoma.J Clin Oncol.2007;25:579-586.Cheson BD,et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas.J Clin Oncol.1999;17:1244-1253,SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准CLL临床试验中的疗效评估：CR,Hallek M,et al.Guidelines for the di
22、agnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.Cheson BD,et al.National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines fo
23、r chronic lymphocytic leukemia:revised guidelines for diagnosis and treatment.Blood.1996;87:4990-4997,NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准CLL临床试验中的疗效评估：PR,Hallek M,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a report from the Inte
24、rnational Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.Cheson BD,et al.National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia:revised guidelines for diagnosis and treatmen
25、t.Blood.1996;87:4990-4997,NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准CLL临床试验中的疗效评估,Hallek M,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer
26、 Institute Working Group 1996 guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.Cheson BD,et al.National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia:revised guidelines for diagnosis and treatment.Blood.1996;87:4990-4997,NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟
27、脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准CLL临床试验中的疗效评估：SD,Hallek M,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.Cheson BD,
28、et al.National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia:revised guidelines for diagnosis and treatment.Blood.1996;87:4990-4997,NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖,终点的评估方法和标准血液科/肿瘤科临床试验中的毒性评估标准,为了将临床试验中的不良事件报告标准化，NCI颁布了不良事件通用术语标准(NCI-
29、CTCAE)。根据NCI-CTCAE，不良事件的严重程度被分为15级，其一般描述符合如下定义。血液科或肿瘤科临床试验中的常见不良事件及分级见下页,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,实施临床研究,在患者人群、治疗方案以及研究终点明确定义之后，研究设计尚未全部完成。在NHL和CLL的III期以及部分II期试验中，患者人群还需进行随机化和分层。临床研究的金标准是科学严谨、随机化、以及充分对照的试验。,Chin R,Lee BY.Principles and Practice of Clinical Trial Medicine.Amsterd
30、am,The Netherlands:Academic Press;2008:3-16.National Cancer Institute.Cancer Clinical Trials:The In-Depth Program.http:/cancer.gov/clincaltrials/education/in-depth-program/page4,Accessed October 14,2010.,实施临床研究,Chin R,Lee BY.Principles and Practice of Clinical Trial Medicine.Amsterdam,The Netherland
31、s:Academic Press;2008:3-16.National Cancer Institute.Cancer Clinical Trials:The In-Depth Program.http:/cancer.gov/clincaltrials/education/in-depth-program/page4,Accessed October 14,2010.,NHL和CLL的临床试验设计,设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果,分析研究结果,将临床试验所得的数据与预期结果进行比较，统计学家就可以确定这些数据的统计学显著性即该结果是否能够代表真实存在的差异，而不
32、是一种仅仅概率性产生的不同。下列术语常用来解读NHL和CLL临床试验中的结果：检验效能（power）p 值可信区间（CI）风险比(HR)中位值回归分析Kaplan-Meier曲线,Bland M.An Introduction to Medical Statistics.3rd ed.Oxford,UK:Oxford University Press;2000.Bandolier.What are confidence intervals and p-values?,accessed February 24,2011.,分析研究结果：检验效能(power),特定规模的临床试验获得具有统计学显著
33、性结果的概率。试验入组的患者越多，从研究组和对照组之间检验出差异的效能就越大。,Bland M.An Introduction to Medical Statistics.3rd ed.Oxford,UK:Oxford University Press;2000.Bandolier.What are confidence intervals and p-values?,accessed February 24,2011.,分析研究结果:P值,临床试验中所得的结果不是因为随机偶然而是因为研究组和对照组之间真实存在的差异的概率。一般临床试验所使用的判断统计学显著性p值上限为0.05。,Bland
34、M.An Introduction to Medical Statistics.3rd ed.Oxford,UK:Oxford University Press;2000.Bandolier.What are confidence intervals and p-values?,accessed February 24,2011.,分析研究结果：可信区间(CI),研究参数的真实值可能落于的数值区间，这一区间与概率水平相关，一般是95%，常写作“95%CI”。这意味着研究者有95%的把握真实值会落于这样一个数值区间内。这个数值区间的宽窄可以从一定程度上反应研究结果的精确性。,Bland M.An
35、 Introduction to Medical Statistics.3rd ed.Oxford,UK:Oxford University Press;2000.Bandolier.What are confidence intervals and p-values?,accessed February 24,2011.,分析研究结果：风险比(HR),某试验组相对另一个试验组在整个试验阶段及其后续随访过程中发生某一事件(例如疾病进展)的相对风险。HR等于1表示两个试验组的风险一样，HR1则表示风险增加。(1-HR)/HR 这个公式可以用来计算某个疗效指标的总体改善程度例如：如果PFS的HR为
36、0.53的话，那么PFS的总体改善情况就应该为（1-0.53）/0.53，即PFS改善了89%；1 HR 这个公式可以用来计算某指标的风险降低程度例如：PFS的HR为0.53，意味着疾病进展的风险降低了（1-0.53），即47%HR一般会与95%CI一起表示，意味着真实的HR值有95%的可能性落于该数值区间,分析研究结果：中位值,数据排序后的最中间一个数据，也被称为第50百分位。临床研究中常用“中位”来描述PFS以及研究随访时间的长短。举例来说，中位PFS就是正好有50%的患者疾病无进展的时间。,分析研究结果：回归分析,一种用来评估2个或多个变量之间关系的统计建模方法。例如，回归分析可以用来表
37、现某个临床试验中年龄、性别以及治疗方案对PFS的影响。,分析研究结果：Kaplan-Meier曲线,一种用来表示临床试验中不同时间点上患者达成某一终点的情况的图表。当某个时间点上供分析的患者数据量少于原始患者人群总数的1/10时可能会产生偏倚。,供分析的400225860患者数399164590,时间(月),无进展患者比例（%）,随访中位时间14个月,研究组对照组,中位随访时间表示50%的患者接受随访的时间HR1表示研究组风险降低HR的95%CI，下限=0.64，上限=0.88对照组的中位PFS=15.6个月研究组的中位PFS=20.3个月PFS中位点之间的时间差异*这里的p值表示有很高的统计
38、学显著性在某一特定时刻的PFS差异曲线的快速下降可能是由于该时间点可供分析的患者例数太少所导致*在某些临床研究中，中位PFS可能在进行数据分析的时候尚未达到，在这种情况下，疗效数据一般用HR来表示。当使用Kaplan-Meier曲线来表述临床试验的结果时，HR是对总体治疗差异的最精确表述，因为它反映了整条曲线上所有累积数据的结果,0102030,10080605040200,P0.01HR:0.76(95%CI:0.54,0.88),分析研究结果,亚组分析由于大多数临床研究设计并未将检定各个患者亚组的统计学显著性考虑在内，因此亚组分析多为探索性分析，无论前瞻或回顾。亚组分析结果尝尝被用森林图来
39、表示，其中包括了亚组分析的相对规模、各亚组的临床获益程度以及各亚组的置信水平。,研究组占优,对照组占优,黄线的起点和终点分别表示置信区间的上限和下限图标的位置表示了HR估计值的位置，图标的大小表示患者人群的相对大小HR落于1的左侧，表示结果研究组优于对照组，图标较大意味着这个亚组的患者人数较多，CI较窄，说明结果的可信程度较高尽管HR的数值表明研究组占优，但是由于图标大小偏小，也就是亚组分析人数偏少，因此置信区间的范围也更大，这一结果的相对可信程度也较低,01.02.0,总 结,理解NHL与CLL的研究设计和分析,NHL和CLL的临床研究必须具有严谨的科学设计才能确保得到最有效的相关结果PFS是在NHL和CLL中都有效的临床终点临床研究中采用了多种技术以及标准来评估疗效在解读临床研究的结果时，需要对统计学分析进行仔细的推敲,谢 谢,
