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1、非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗,1,NSAID在临床广泛应用,肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）,中山一院消化科,2,NSAIDs的临床应用,世界上最常用的药物17,000,000美国人(7%)每日使用NSAID药物副反应占住院总数5%-7%,而NSAID占其中的30%,Pirmohamed M,et al.BMJ 2004;329:15-9Gabriel SE;et at.Ann Intern Med 1991;115:787-96,3,NSAID的副反应,胃肠道粘膜肾脏心血管系统肝其他:过敏、肺,4,NSAID可引起胃肠道黏膜损害,上消化道
2、小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔,5,6,死亡人数,Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16,美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,7,COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?,相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至
3、17/万人,Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6,中山一院消化科,8,中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率,118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合4,中山一院消化科,9,症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关,中山一院消化科,10,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.0
4、9穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62,Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35,中山一院消化科,11,NSAID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 1998,45%,
5、15%,NSAID,无,中山一院消化科,12,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,中山一院消化科,13,低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53,903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年,中山一院消化科,14,低剂量阿斯匹灵的安全性,研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜P
6、G也降低40%并可见黏膜损伤,Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25,超低剂量的阿斯匹灵也不安全,中山一院消化科,15,COX-2抑制剂,非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib,中山一院消化科,16,中山一院消化科,17,特异性COX-2抑制剂安全吗?,287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月,P0.05,Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-10,中山一院消化科,
7、18,特异性COX-2抑制剂安全吗?,222例病人在观察期末行内镜检查,Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43,中山一院消化科,19,塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响,研究对象及分组：年龄66岁加拿大老年人，服用 非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例,Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9,研究二,中山一院消化科,20,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似,时间（天）
8、,住院患者(%),0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,比率（95%CI）,安慰剂组1.0,罗非昔布1.9（）,西乐葆1.0（）,双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）,传统NSAIDs4.0（）,在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）,Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9,研究二,天,中山一院消化科,21,NSAID胃肠道黏膜损伤的机制,直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤抑制
9、环氧合酶,导致前列腺素合成下降NO及TGF参与NSAID的黏膜损伤,中山一院消化科,22,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,中山一院消化科,23,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,中山一院消化科,24,NSAID溃疡的特点,GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状,中山一院消化科,25,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2
10、周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,中山一院消化科,26,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗,中山一院消化科,27,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU,中山一院消化科,28,NSAID相关性溃疡的治疗,中山一院消化科,29,NSAID溃疡的治疗,如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗,中山
11、一院消化科,30,Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID,All patients on ranitidine 150mg bid,Cumulative healing rate(%),71,95,100,54,*63,79,NSAID stopped(n=47),NSAID continued(n=37),Weeks of treatment,*P=0.004*P=0.001,Lancaster Smith et al.1991;32:252,中山一院消化科,31,P
12、PI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较,中山一院消化科,32,PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较,中山一院消化科,33,NSAID溃疡的治疗PPI vs 硫糖铝,=98,Porro B,et al.APT 1998;12:35,中山一院消化科,34,NSAID相关溃疡的预防,中山一院消化科,35,NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见),曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加,Am J Gastroen
13、terol 1998;93:2037-46,中山一院消化科,36,什么情况需要采取预防措施?NSAID溃疡发生的高危因素,有消化性溃疡病史 高龄患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病,中山一院消化科,37,NSAID溃疡的预防,对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除Hp,Feldman M.Uptodate 2005,中山一院消化科,38,H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究,285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查,Jaha AS,
14、et al.N Eng J Med 1994;30:1435-9,H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大,溃疡发生率,中山一院消化科,39,PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症,123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症,Lai KC,et al.N Eng J Med 2002:346:2033-8,中山一院消化科,40,PPI预防NSAID溃疡的RCT研究,537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多,Graham DY,et al Arch Intern Me
15、d 2002;162:169-75,中山一院消化科,41,NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统回顾,药物RR95%CI降低后果PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX20.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX20.490.38-0.62症状性溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率,Hooper L,et al.BMJ 2004;329:948,中山一院消化科,42,胃黏膜保护剂在预防NSAID相关溃疡的作用,中山
16、一院消化科,43,替普瑞酮（施维舒）治疗的患者,40003500300025002000150010005000,患者数,替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991-1999),91,92,93,94,95,96,97,98,99,年,3.53.02.52.01.51.00.50,(%),91,92,97,98,99,93,94,95,96,年,替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999),*,*,*,*,*,*,替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组,*p0.05,*p0.01(Fishers 直接概率法,幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用,中山一院消化科,46,HP与NSAID的关系,
17、独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?,中山一院消化科,47,HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究,100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg qd 六个月,Chan FK,et al.Lancet 2002;359:9-13,中山一院消化科,48,HP与NSAID的关系,660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究,基础用药为diclofenac 50mg bid 5周,p:placeboo:omeprazole,Laben J et al.Gut 2002;51:329-35,中山一
18、院消化科,49,HP与NSAID的关系,25个荟萃分析的结论单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍HP+NSAID溃疡可能性增加61倍单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍HP+NSAID出血危险性增加6倍,Huang JQ,et al.Lancet 2002;359:14-22,中山一院消化科,50,Hp与NSAID,Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp,中山一院消化科,51,HP根除指证,HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病,中华内科杂志，2004,中山一院消化科,52,小结,NSAID胃肠道损伤的概况低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防H2RAPPI胃黏膜保护剂,中山一院消化科,53,
