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1、非甾体类抗炎药与胃肠损害,广东省中医院消化内科 黄穗平 教授,NSAID的概念,非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,OCOCH3,COOH,NSAID的历史,1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。19
2、89-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。,NSAID药物,甲酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,常用非甾体类抗炎药,常用非甾体类抗风湿药,NSAID的临床应用,世界上最常用的药物-每天全世界有约3千万人使用-每年的处方量达5亿临床应用广泛-肌肉-骨骼疼痛-风湿性疾病-
3、感冒、头痛-心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）,NSAID用量正在增加-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多-占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%,NSAID的副反应,胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他:皮疹、哮喘,死亡人数,Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16,美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16,500,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率,118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指
4、肠损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合4,症状例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62,Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-6
5、2 Graham et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35,NSAID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 1998,45%,15%,NSAID,无,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,NSAID胃肠道黏膜损伤的机制,直接作用胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：
6、脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集,16,NSAID对胃肠道损害的发病机制（一）,1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。,17,NSAID对胃肠道损害的发病机制（二）,2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，
7、花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。,18,NSAID对胃肠道损害的发病机制（三）,3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。,19,NSAID对胃肠道损害的发病机制（四）,4.直接作用部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离
8、子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。,花生四烯酸,胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,传统NSAID,前列腺素,前列腺素,COX-2特异性抑制剂的机理,COX-2特异性抑制剂,COX-1(基础性),COX-2(诱导性),*,*,21,现有的NSAIDs：,发炎、疼痛Pain,inflammation,二十四碳烯酸Arachidonic Acid,环氧化酶Cyclooxygenase,前
9、列腺素Prostaglandins,保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa,维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions,抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害 kidney damage,(-),22,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,23,NSAID损害的局部作用,胃内p
10、H2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,26,NSAID胃肠道不良反应的影响因素（一）,1.年龄：有研究显示，60岁以上患者使用NSAID胃肠道危险性是60岁以下患者的3.4倍,随年龄的增大，26其胃肠道损伤的危险也
11、随之增加。2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史者大。,27,NSAID胃肠道不良反应的影响因素（二）,3.药物种类：不同的NSAID在治疗剂量下，对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下，布洛芬毒性最小，若以布洛芬胃肠道毒性为1，其它依次为：双氯芬酸2.3，双氟芬酸3.5，阿司匹林4.8，舒林酸6.0，萘普生7.0，吲哚美辛8.0，炎爽痛11.7。,28,NSAID胃肠道不良反应的影响因素（三）,4.其它：合用其它易致溃疡的药物（如糖皮质激素、抗凝血药等），幽门螺杆菌（Hp）感染，身体健康状况差等均可使NSAID致胃肠道损害反应的危险性增加
12、。,29,NSAID相关的胃肠道损害,上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔,30,胃肠道不良反应的临床表现(一),1.上消化道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。,31,胃肠道不良反应的临床表现(二),2.小肠：
13、NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道说萘普生对小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。,32,胃肠道不良反应的临床表现(三),3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠
14、梗阻。,食道炎,克罗恩病合并穿孔,小肠溃疡,NSAID溃疡的特点,GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血夹治疗,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU,低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53,903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325
15、mg/d)平均随访45个月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年,低剂量阿斯匹灵的安全性,研究阿斯匹灵10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%发现3例GU,其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%并可见黏膜损伤,Cryer B,et al.Gastroenterol 1999;117:17-25,超低剂量的阿斯匹灵也不安全,COX-2抑制剂,非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxi
16、b,COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?,相对胃肠道副反应减少,但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人,Mamdani M,et al.BMJ 2004;328:1415-6,塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤,人数 79名分组 塞来昔布/布洛芬 布洛芬/塞来昔布 萘普生/安慰剂 安慰剂/萘普生疗程 短程结果 20幽门螺杆菌（）粘膜溃疡率：塞来昔布 2.6 布洛芬 17.9（P0.0056）,交叉RCT的内窥镜结果,Clin Gastroenterol Hepatol.200
17、4 Apr;2(4):290-5,研究一,特异性COX-2抑制剂安全吗?,287例PU出血病人,先治愈溃疡及根除HP,观察六个月,P0.05,Chan FK,et al N Engl J Med 2002;347:2104-10,特异性COX-2抑制剂安全吗?,222例病人在观察期末行内镜检查,Chan FK,et al.Gastroenterology 2004;127:1038-43,塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响,研究对象及分组：年龄66岁老年人，服用 非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选
18、择没有服用NSAIDs者100,000例,Mamdani M,et al.BMJ 2002;325:624-9,研究二,加拿大政府组织的研究用于比较药物对患者的综合利益,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似,时间（天）,住院患者(%),0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,比率（95%CI）,安慰剂组1.0,罗非昔布）,西乐葆）,双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）,传统NSAIDs）,在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）,Mamdani M,et al.BMJ
19、 2002;325:624-9,研究二,天,NSAID相关性溃疡的治疗,NSAID溃疡的治疗,如可以停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗,Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID,All patients on ranitidine 150mg bid,Cumulative healing rate(%
20、),71,95,100,54,*63,79,NSAID stopped(n=47),NSAID continued(n=37),Weeks of treatment,*P=0.004*P=0.001,Lancaster Smith et al.1991;32:252,PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较,PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较,NSAID溃疡的治疗PPI vs 硫糖铝,=98,Porro B,et al.APT 1998;12:35,NSAID相关溃疡的预防,NSAID胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见),曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出血
21、)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂10-15倍同时存在以上两种因素,GI毒性明显增加,Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46,什么情况需要采取预防措施?NSAID溃疡发生的高危因素,有消化性溃疡病史 高龄患者（60y）NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病,NSAID溃疡的预防,对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA、胃黏膜保护剂？有溃疡病史者常规根除Hp,Feldman M.Uptodate 2005,
22、H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究,285例长期NSAID使用者随机分为3组,24周后内镜检查,Jaha AS,et al.N Eng J Med 1994;30:1435-9,H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大,溃疡发生率,PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症,123例溃疡病人先行HP根除疗法,然后给予阿斯匹灵100mg/d,随访12个月,终点是出现溃疡并发症,Lai KC,et al.N Eng J Med 2002:346:2033-8,PPI预防NSAID溃疡的RCT研究,537例NSAID长期使用者随机分为3组,并在4、8、12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比
23、其他两组多,Graham DY,et al Arch Intern Med 2002;162:169-75,NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统回顾,药物RR95%CI降低后果PPI0.090.02-0.47症状性溃疡Misoprostol0.570.36-0.91严重并发症0.360.20-0.67症状性溃疡选择性COX20.410.26-0.65症状性溃疡特异性COX20.490.38-0.62症状性溃疡0.550.38-0.80严重并发症H2RA无效除H2RA外,均可明显降低内镜溃疡的发生率,Hooper L,et al.BMJ 2004;329:948,胃黏膜保护剂在预防N
24、SAID相关溃疡的作用,3.53.02.52.01.51.00.50,(%),91,92,97,98,99,93,94,95,96,年,替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率(1991-1999),*,*,*,*,*,*,替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组,*p0.05,*p0.01(Fishers 直接概率法,幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用,HP与NSAID的关系,独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用?NSAID使用者HP阳性是否需要根除?,HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究,100例HP阳性的关节炎病人,无溃疡病史，随机分为HP根除组与安慰剂对照组,用diclofenac 100mg
25、 qd 六个月,Chan FK,et al.Lancet 2002;359:9-13,HP与NSAID的关系,660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究,基础用药为diclofenac 50mg bid 5周,p:placeboo:omeprazole,Laben J et al.Gut 2002;51:329-35,HP与NSAID的关系,25个荟萃分析的结论单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍HP+NSAID溃疡可能性增加61倍单独HP或NSAID出血危险性增加1.8及4.9倍HP+NSAID出血危险性增加6倍,Huang JQ,et al.Lancet 2002;359:14-22,H
26、p与NSAID,Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加 计划长期使用NSAID者，应根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂预防用药 Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp,HP根除指证,HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病,中华内科杂志，2004,小结,NSAID可引起消化性溃疡及其并发症；NSAID溃疡治疗：如能停服NSAID，予抗溃疡；如必须使用，PPI是治疗溃疡的最好药物；应同时检测Hp，阳性者予根除Hp。,小结,N
27、SAID预防：不必对所有服用NSAIDs常规预防用药。对有高危因素患者（溃疡病史/高龄/与激素或抗凝剂同服/严重伴随病）则应预防用药。预防用药：可选择米索前列醇/PPI或大剂量H2RA，并检测HP，阳性者可同时根除HP。新的特异性COX-2抑制剂有可能最大限度减少NSAIDs的胃肠副反应。,75,小结,NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂中医药,76,结语,NSAID作为一把双刃剑，抗炎、镇痛作用与致溃疡、出血等不良反应并存，所以在发挥其重要治疗作用的同时，必须同时兼顾其不良反应。目前尚未找到避免其不良反应发生的更好方法，临床上的对策包括合理用药，选用特异性或选择性COX-2抑制剂，使用中西药物胃肠保护剂，拮抗不良反应，或者采用前药或NO-NSAID等。要彻底解决NSAID的胃肠不良反应这一难题，还有待进一步研究。,
