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1、NSAID相关性胃肠病再认识,NSAID-Related Gastrointestinal Complications,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,全球应用最广泛的药物之一 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚治疗风湿性疾病RA，OA预防心脑血管疾病预防结直肠息肉大多数NSAIDs为非处方药物布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林,2,USA长期服用NSAID的风湿性关节炎患者胃粘膜的病变发生率5070%消化性溃疡的患病率在1020%20000人/年住院治疗严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的14诱发胃肠损伤而死亡人数2600人/年,Champion G D,et al.Drugs,1997,53(
2、1);6-19.Laine L.Gastroenterology,2001;120:594606.,NSAIDs相关性胃病发生率,3,77%,9%,14%,235 例活动期 PU,Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%,心血管疾病52.4%脑血管疾病42.6%,Japan Mizogami.H 2004,4,NSAIDs-Induce GI injuries,NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries临床疾病谱胃粘膜损伤
3、肠粘膜损伤小肠大肠,胃肠道安全性是NSAID的百年难题,5,NSAIDs胃粘膜损伤,胃粘膜损伤潜在的 对H+的粘膜通透性增加急性胃粘膜糜烂消化性溃疡 NSAIDs公认是导致PU独立危险因素,6,慢性胃炎(活动期)伴糜烂,胃镜检查,7,胃镜检查,十二指肠溃疡(活动期),8,NSAIDs胃粘膜损伤,损伤机制,局部次要系统主要,9,非离子化NSAID 离子化NSAID,含羧基的酸性衍生物,NSAIDs对胃粘膜细胞直接毒性作用,胃腔（酸性环境）,NSAID,细胞毒作用损伤胃黏膜屏障,10,图,NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制,11,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差
4、无症状或无痛 1536%以并发症起病 58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡严重并发症可致死,12,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,13,Risk factors for NSAID-associated ulcer complications,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian
5、Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,14,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间好发阶段：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8，且剂量依赖性1月危险指数2.8长期使用 发生率增加健康人7天之内，发生率低,15,NSAIDs胃粘膜损伤风险,剂量剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生,16,NSAIDs胃粘膜损伤风险,剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂,改变剂型无助于GI粘膜的保护,17,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspi
6、rin患者低剂量 75225mg/d平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin剂量100mg/d(RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1945-53,18,Upper GI Bleeding Risk related to Aspirin Prophylaxis,2.3(1.2-4.4),3.2(1.7-6.8),3.9(2.5-6.3),Weil J,et al.BMJ.199
7、5;310:827-830.,19,低剂量阿司匹林与消化道出血,*P0.01,*,*,*,*,*,*,%,20,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性昔康类（美洛西康、尼美舒利）高选择性 COX-2抑制剂昔布类（罗非昔布，塞莱西布）,21,图,NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制,22,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,23,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、
8、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展,24,COX-2抑制剂,2006年9月FDA公告指出综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有潜在的心血管消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,25,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht-2005共识,26,HP+者
9、暴露于NSAIDs/Aspirin处理,Maastricht-2005共识,感染Hp者使用NSAID患者前应根除Hp治疗初次使用NSAID者Hp根治可部分预防DU和/出血长期前瞻性研究表明,患者在成功根除Hp后服用小剂量Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低长期服用NSAID和PU/溃疡出血预防PU复发和/出血PPI维持优于Hp根治长期服用Aspirin并有显著的临床出血应检测Hp，如阳性应接受Hp根治,27,NSAIDs相关性肠病,NSAIDs 诱发的小肠及大肠损伤炎症，溃疡、狭窄肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症累及部位任何一段肠管均可受累小肠、结肠、直肠常见累及部位 升结肠、
10、回肠末端,28,NSAIDs相关性肠病发生率,内镜技术发展，NSAIDs 相关性肠病研究受到重视整体发生率尚不不清楚但远超过先前认为漏诊率很高,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,29,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损,30,Possible mechanism of NSAID-induced colopathy,31,NSAIDs大肠粘膜损伤,结肠炎嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸
11、）伪膜性肠炎（双氯酚酸）自发性肠炎（Aspirin和各种NSAID）加重炎症性肠病结肠溃疡结肠膈样狭窄,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,32,NSAIDs大肠粘膜损伤,临床表现血便 水样泻腹部绞痛缺铁性贫血大便隐血阳性直肠损伤肛门疼痛肛栓剂,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,33,NSAIDs大肠粘膜损伤,急性并发症结肠出血最常见的结肠并发症以憩室出血较为常见服用NSAIDs 的患者下消化道出血的原因50%是由于憩室出血,结肠溃疡仅占11%严重腹泻出血性结肠炎穿孔,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,34,Colon
12、ic manifestations of NSAIDs,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPYVOLUME 50,NO.1,1999：122,35,电子肠镜检查,黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成,36,电子肠镜检查,黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂覆盖少量黏液及血性渗出物,37,Stricture at hepatic flexure,Stricture at distal ascending colon,Histological specimen of large bowel ulcer,38,Etodolac2年,Air-contrast barium enema showin
13、g diaphragm likestrictures in the ascending colon.,Colonoscopic appearance of NSAID-induced diaphragm-like strictures before(A)and after(B)dilation with 15 to 20 mm balloon dilators.,(A),(B),39,40,NSAIDs小肠粘膜损伤,NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为常见对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现有71的患者发生了小肠损伤在服用NSAIDs患者中,炎症及失血部位主要位于小肠而非
14、胃及十二指肠,41,NSAIDs小肠粘膜损伤,NSAIDs相关性肠病临床漏诊率极高小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展NSAIDs相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程短期服用NSAIDs肠道副作用较少当服药超过半年后发生率升高,42,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡小肠出血蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤,如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,43,双气囊小肠镜检查,回肠末端多发浅溃疡,44,NSAIDs相关性肠病的防治,停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善缺乏疗效确切药物和循证
15、医学资料水杨酸制剂有一定效果SASP、新型5-ASA制剂皮质激素硫糖铝抗菌素 无治疗意义甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,45,NSAIDs相关性GI病防治策略,评估潜在危险因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证是否需要服NSAID？疗程？剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关GI并发症的风险,46,NSAIDs相关性GI病防治策略,如何降低相关GI并发症的风险？避免应用NSAID是最好防治措施识别NSAIDs相关性GI病的高危人群使用胃粘膜保护性药物PPI，胃粘膜保护剂应用安全的NSAIDs选择性COX-2抑制剂评估心血管事件高危人群,
16、47,NSAIDs使用临床指南 AGA 2006,48,Guidelines for the use of NSAID/Coxib,An Evidence-Based Approach to PrescribingNSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,49,关于处方NSAIDs的建议 AGA 2006,50,胃粘膜保护性药物,胃粘膜保护性药物PPI奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑雷贝拉唑、埃索美拉唑前列腺素 米索前列醇（Misoprostal）胃粘膜保护剂硫糖铝、替普
17、瑞酮、铝碳酸镁,51,质子泵抑制剂（PPI）,优点循证医学资料显示PPI在防治NSAID相关性胃肠病方面良好效果国际上作为防治NSAID相关性胃肠病的首选药物,缺点降低胃内酸度，增加胃内细菌定植有升高医源性肺炎和感染性腹泻的风险引起缺铁性贫血加重为题胃炎胃酸偏低者防治效果不好局部保护作用弱-不能针对NSAIDs直接损伤机制价格较高,Arch Intern Med 2005；165：189.,52,循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch Intern Med 2005；165：189.,53,米索前列醇（Misoprostal）,抑制胃酸，保护胃粘膜有
18、效治疗NSAIDs相关性GI病，效果不优于PPI 常引起腹泻经济-效益比无优势限制其推广，国内基本未用,54,胃粘膜保护剂,机理具有增加粘液分泌，HCO3-分泌保证粘膜血流刺激减少酸的分泌促进受损上皮细胞更新局部保护作用强-针对直接损伤机制尚缺乏循证资料,55,胃粘膜保护剂,多项动物和临床研究证实此类药物粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈合质量显示防治NSAID相关性胃肠病的益处和优势替普瑞酮对NSAIDs引起GI损伤有多重保护机制日本学者文献报告表明胃粘膜保护剂让NSAIDs相关性GI病患者明显获益胃粘膜保护剂PPI粘膜保护剂选择性COX-2抑制剂粘膜保护剂,56,传统NSAIDs 和COX-2
19、抑制剂比较？,传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加也存在心血管事件Aspirin对心脑血管有保护作用,选择性COX-2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不强心血管事件风险增加价格昂贵，用在高危组目前有争议？,57,COX-2抑制剂争议-正方,选择性COX-2抑制剂消化道安全性显著优于传统NSAIDs单独使用塞来昔布可同时减少上、下消化道损伤减少溃疡和严重胃肠道事件危险(RR 0.49和0.55)增加PPI/胃黏膜保护剂远不如使用选择性COX-2抑制剂更经济、安全传统NSAIDs加胃黏膜保护剂预防不如使用选择性更经济、安全,58,COX-2抑制剂争议-正方,选
20、择性与非选择性NSAID疗效相当非昔布类NSIAD也可增加心血管病风险选择性COX-2抑制剂仍是抗炎镇痛药物重要选择美国FDA、欧洲医药产品评价机构(EMEA)、英国药物与健康产品管理局(MHRA)等药监机构在重新衡量了NSAID的疗效和风险后指出,59,COX-2抑制剂争议-反方,随着对COX异构体理论深入研究认识,逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差,因为COX-1也参与了炎症反应,而COX-2也具有重要的生理功能也有临床研究也支持了这样的结论在胃肠道安全性方面,昔布类NSAID并未超越非昔布类NSAID心脏方面的风险受到重视经济-效益因素,Scand J Gastroenterol 2
21、007,42(8):923,60,COX-2抑制剂争议-反方,荷兰学者一项评估NSAID和COX-2的GI与CV风险研究一线NSAIDs(布洛芬，双氯酚酸，萘普生）n=42750二线NSAIDs（吡罗西康，酮洛芬）n=1771有选择性NSAIDs（美洛昔康，奈丁美酮）n=3661Coxib（昔布类）n=4861,Drug safety 2008；31（2）：143158,研究结果：Coxib 组GI与CV风险积分值均为最高,61,小结,Who to treat？慎重使用NSAID，严格适应证，合适剂量How to treat？对CV与GI事件进行风险评估评估GI危险因素辨证选药传统NSAID?COX-2抑制剂?相关的药物预防PPI?胃粘膜保护剂？米索前列醇？结合患者病情和国情个体化用药,62,谢谢！,63,
