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1、,SLE治疗进展,陈顺乐上海交通大学医学院附属仁济医院-风湿病学科,基本概念,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,流行病学,SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段女男为 7 91国外患病率为14.6122/10万人；我国的一项流行病学资料（上海纺织女工）显示SLE的患病率约为70/10万人，妇女中则高达113/10万人,狼疮治疗(19482000s),2000s,NSAID类,1951:保泰松,1965:消炎痛,1974:布洛芬1990：COX2,抗疟药,
2、1940:奎宁,1951:氯喹,1947:氮芥，氨甲蝶呤,1965:环磷酰胺,硫唑嘌呤197090s：CyA，MMF,糖皮质激素,1950后:氢化可的松,强的松,1948:可的松,免疫抑制剂,1955:羟氯喹,1998:FDA批准生物制剂使用,1980s-植物药,SLE治疗现状,早期诊断成为可能轻中度狼疮的疗效、长期生存和预后极大改善重要脏器累积的患者的死亡率有待改善难治性狼疮治疗手段依然匮乏规范化治疗认识不足,SLE预后,Merrell and Shulman.J Chronic Dis.1955;1(1):12-32.Estes and Christian.Medicine.1971;50
3、(2):85-95.Wallace et al.JAMA.1981;245(9):934-938.Abu-Shakra et al.J Rheumatol.1995;22:12591264.Reveille et al.Arthritis Rheum.1990;33:37-48.Kellem and Haserick.Arch Intern Med.1964;113:200.Urowitz et al.Am J Med.1976;60:221-225.,N 1 y 5y 10y 15y(18)20Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68Ward MM
4、America 1995 408 82 71 63 Murali R India 1997 95 89 77 60Wang F Malaya 1997 539 82 70Takei S Japan 1997 405 96Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80Boey ML Singapor 1998 183 70 60Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76(70),Fig.Long-term survival rates compared with
5、other reports,N,Author/reported date,Years After Diagnosis,94,84,72,73,轻度SLE,严重SLE,72,49,97,92,Doria A,et al.Am J Med 2006;119:700-6,轻中度和重度SLE的预后,肾炎,NPSLE,肺炎,心肌炎,等,皮肤红斑,骨骼肌肉表现，胸膜炎等,%,SLE合并重要脏器累及的治疗,狼疮肾炎肺动脉高压神经精神狼疮,狼疮肾炎（LN）病理分型狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的变化与转归。WHO在1974年、1982年、1995年三次
6、修定了狼疮肾炎病理分型标准2003年国际肾脏病学会肾脏病理学会(ISN/RPS)又作了第四次修定。,狼疮性肾炎的治疗(1),LN治疗,1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等,狼疮性肾炎的治疗(2),NIH 的狼疮性肾炎试验,Austin HA III,et al,N
7、EJM 1986:314:614-9,狼疮性肾炎的治疗(3),狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗的结果,Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002;46:2121-31,狼疮性肾炎的治疗(4),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus(SLE):Lupus Nephritis,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),狼疮性肾炎,肾活检确定疾病诊断评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变确定预后
8、制定治疗方案尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差6月内24小时蛋白尿下降至1g提示预后良好,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),肾炎预后肾活检尿沉渣分析蛋白尿肾功能免疫学检查（抗ds-DNA、C3）价值低，仅作辅助信息,综合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(6),狼疮肾炎续惯治疗,激素联合免疫抑制剂诱导缓解期较强的免疫抑制治疗维持治疗期长期的较低的免疫抑制治疗维持长期疗效仅CTX疗效明确，但副作用较多中短期霉酚酸酯相比CTX疗效相当，毒性较小对重
9、症狼疮肾炎，尚不能替代静脉应用激素联合CTX诱导缓解治疗应密切观察，6个月无效应考虑更积极治疗维持治疗用于不耐受Aza或Aza治疗后复发缓解后复发不常见，但应密切随访,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(8),不同时期LN病人的肾脏生存曲线(上海仁济医院风湿科),Log rank test P=0.0223,狼疮性肾炎的治疗(9),Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis:Patient Survival,Contreras G et al,NEJM 2004
10、,350:971-80,狼疮性肾炎的治疗(9),肺动脉高压,发生率为5%-14%平均生存时间为2.3年临床表现活动后气促、胸痛、乏力、心悸、下肢浮肿等，常伴有雷诺氏现象多普勒心彩超可进行筛查确诊需经右心导管检查，平均肺动脉压静息状态大于25mmHg或运动状态大于30mmHg,肺动脉高压的治疗(1),主肺动脉段突出,周边血管减少（剪枝现象）,右室增大凸向胸骨后空间,肺高压的胸片发现,肺动脉高压的治疗(2),肺动脉高压。肺动脉干明显增粗，约为同平面升主动脉直径1.5倍。3D重建显示右下肺动脉明显迂区、成角，管径粗细不一,肺动脉高压治疗(3),仁济医院风湿病科35例PAH患者,两年随访 所有患者PA
11、SP40mmHg（UCG）分组：PASP：4074mmHg，轻中度PASP：75mmHg 以上，重度 张巍等，上海医学.2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(4),张巍等，上海医学（待发表）,35例患者临床特点,张巍等，上海医学.2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(5),预后不良,张巍等，上海医学.2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(6),肺高压的功能分级,A.NYHA 纽约心功能分级I级：无症状，可以进行正常的体力活动II级：正常活动时有症状，体力活动轻微受限III级：少于正常活动时即有症状，体力活动明显受限III级：任何活动或甚至静
12、息时有症状B.WHO功能分级I级：体力活动不受限制。正常体力活动不会引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥II级：体力活动轻度受限。静息时无症状，正常体力活动引起气短或乏力、胸痛或近似晕厥III级：体力活动明显受限。静息时无症状，少于正常体力活动即可引起过度的气短或乏力、胸痛或近似晕厥IV级：任何体力活动都伴随有症状。出现右心衰竭征兆，静息时可能出现呼吸困难和/或乏力。进行任何体力活动都会增加不适感ACCP循证医学为基础的实践指南.Introduction.Chest.2004;126:7S-10S.,肺动脉高压治疗(7),肺动脉高压的治疗,应针对不同情况进行如合并有明确的其它引起肺高压疾病，相应处理
13、（改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染）类固醇激素、环磷酰胺、环孢霉素A同时按心功能级别（参照纽约心脏协会的心功能评定标准）选择使用钙通道阻滞剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗若上述治疗无效需考虑心肺移植,肺动脉高压治疗(9),CTX冲击治疗,行CTX冲击治疗24例，14例（58.3%）2年后复测PASP有下降，其中，5例PASP降至正常值。对轻中度患者组治疗效果较好。张巍等，上海医学.2007年30卷8期:612-614.,肺动脉高压治疗(10),肺动脉高压分级治疗,肺动脉高压治疗(11),PAH预后预示存活差的因子：其他建议,高风险,低风险,肺动脉高压治疗(12
14、),重度CTD相关PAH治疗?,前列环素 内皮素受体阻滞剂 免疫抑制治疗 疗效?,肺动脉高压治疗(13),NPSLE19种临床表现,中枢神经系统 脑血管病 急性精神错乱脱髓鞘综合征脊髓病 癫痫发作精神障碍 头痛 焦虑 认知障碍 情绪失调运动障碍 无菌性脑膜炎,周围神经系统 格林-巴利综合征 植物神经系统功能紊乱 单神经病变 重症肌无力 颅神经病变 神经丛病变 多发性神经病变,神经精神狼疮(1),严重神经精神狼疮：弥漫性神经精神狼疮癫痫发作横贯性脊髓炎必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。,神经精神狼疮(2),治疗:,大剂量糖皮质激素免疫抑制剂鞘内
15、注射其他抗癫痫药物抗精神病药物（与精神科医生配合）注意加强护理，避免自杀、伤人等事件的发生,神经精神狼疮(3),预后76例NPSLE患者预后分析,女性66人,男性10人，女:男=6.6:1。发病时年龄为1258岁,平均28.7412.26岁。死亡12例，存活53例，失访11例。（1993年2005年12月）,神经精神狼疮(4),NP发病距SLE起病年数,起病第1年内出现NP症状的发生率为51%。其中14例（18.18%）患者初发时即有NP症状。,神经精神狼疮(5),NPSLE患者的临床分型,其中最多见的为癫痫样发作（36例，47%）,神经精神狼疮(6),死亡情况,12例，病死率为17%。年龄为
16、1458岁，平均为34.4615.86岁。病程为2天36个月，中位数为6个月。4例癫痫，3例横贯性脊髓炎，3例急性精神错乱，2为脑血管病变。,神经精神狼疮(7),NPSLE死亡原因,死亡原因中排在首位的是感染。死因中2例与NPSLE活动直接相关，为癫痫持续状态死亡。另10例患者死于NPSLE外的继发或合并症。,神经精神狼疮(8),存活病人情况,53例，平均年龄27.911.7岁。病程0.512.4年，平均病程2.872.56年。,正常的患者37例有后遗症的患者13例。复发的患者3例。,神经精神狼疮(9),NPSLE治疗与预后,CTX的应用是预后独立的保护因素。激素的基础用量、大剂量冲击治疗与预
17、后无显著相关性。激素的大剂量冲击可增加院内感染的风险，同时可出现难控制性高血压，糖尿病等。严格控制激素大剂量应用，规律应用CTX对NPSLE的预后有改善。,神经精神狼疮(11),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus(SLE):,CNS-Lupus,神经精神狼疮(12),最近的一项流行病学分析显示头痛与神经精神狼疮无关，神经精神狼疮患者焦虑和抑郁表现更明显CSF分析十分重要，可排除颅内感染和出血，90%的弥漫或复杂性病变患者可有异常表现脑电图缺乏特异性抗磷脂抗体有报道与NPSLE相关，但诊断
18、价值有限CT、MRI在诊断NPSLE中特异性和敏感性均不理想,神经精神狼疮,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(13),尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊NPSLE，注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、CSF、EEG等联合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(14),发病机制包括免疫介导的神经元损伤、脱髓鞘、抗磷脂抗体相关的缺血性损伤等等区分损伤原因很难，无禁忌时可联合应用免疫抑制和抗凝治疗急性炎症性神
19、经精神系统损害推荐联合应用免疫抑制剂（CTX）,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,神经精神狼疮(15),难治性SLE：治疗策略有待突破,出血性肺泡炎急进性肾炎难治性血小板减少NPSLE癫痫持续状态肠系膜血管炎,抗CD20抗体治疗难治性SLE,抗CD20单抗治疗诱导一例重症NPSLE缓解,F，15yo，学生，因“多关节痛2月余，发热13天，伴癫痫发作”于2007年6月2日入院。癫痫反复、持续发作EEG提示“轻至中度弥漫性异常”，头颅CT和腰穿检查均无阳性发现。经多次MP大剂量冲击联合多种抗癫痫治疗病情不能控制。,Rituximab,d0,获得家
20、属知情同意,500mg;d7用第二次6/14用药后,d3患者的体温即开始下降，d4抽搐症状得到控制，患者意识开始清醒流式细胞仪：B细胞（CD19+细胞）已被大量清除MRI复查：病变明显改善快速减少甲强龙和抗癫痫药物剂量，在初次使用RTX的15天后MP剂量减少了2/3（6月29日MP40mg/d），病情控制满意。由于大剂量激素冲击治疗（10天内累计7g），病情仍然进展，因此本例的疗效单纯用激素冲击难以解释；用抗癫痫药物也不能够解释对原发病的控制和颅内病灶的迅速吸收；加之对激素和抗癫痫药物得以迅速撤减也进一步支持：rituximab在本例的诱导治疗中起了主导的作用,Tokunaga等报道使用rit
21、uximab治疗10例难治性NPSLE（ARD2007）,所有的患者均先经过激素和不同的免疫抑制剂如CTX、AZA，CsA等治疗而效果不佳。开放非对照研究（1）经rituximab治疗后全部10例NPSLE病情均有改善，按治疗前后SLEDAI积分评估均有明显下降，其中4例患者达到了完全缓解；（2）并且rituximab起效甚快，多数病例接受治疗后5天可出现症状改善、部分病例甚至在用药后2天症状即好转；（3）疗效延续时间长，10例患者的平均缓解时间为14.1月，最长达到了29月；（4）安全耐受性甚好,几个问题,适应症禁忌症安全性用药的时机/方案合并用药的方案监测指标起效时间/持续缓解期谁更容易复
22、发？(CD19,BLyS,ENAs),治疗新策略,T Cell TargetsAnti-CD3Anti-CD4Anti-CD40LCTLA4-IgB Cell TargetsAnti-CD20Anti-CD22Anti-B7Anti-BLyS TACI-IgLJP394,Cytokine TargetsAnti-IFN(a or g)Anti-TNF-aAnti-IL-6RAnti-IL-10Complement System TargetsAnti-C5C3 convertase inhibitor(Crry-Ig)Regulatory Cell TargetsCD4+CD25+T Cell
23、s,Crow MK.Collaboration,Genetic Associations,and Lupus Erythematosus.N Engl J Med 2008;358:956-61.,随着生物靶向性治疗的兴起，使狼疮的治疗策略进入一个新时代，但有关安全性、有效性以及市场价格的问题，尚待进一步的研究。,改善狼疮预后所面对的问题,狼疮合并早发动脉粥样硬化感染脏器衰竭肿瘤,1950s 狼疮活动1980s 肾衰 感染1990s MB Urowitz early 感染 late 动脉粥样硬化性疾病2000 in Asia 感染,死亡的主要原因,西方国家狼疮患者的死因,亚洲狼疮患者的死因,系
24、统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化,颈动脉斑块发生率,*（P=0.007）,各年龄段SLE患者斑块发生率,不同年龄段SLE患者与对照组动脉粥样硬化斑块发生率的比较,Mary J.Roman,et al.N Engl J Med 2003;349:2399-406,SLE患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较(仁济医院),有斑块的SLE患者与无斑块的SLE患者之间血脂水平均无明显差异,SLE患者中有斑块组和无斑块组一般情况比较(仁济医院),*有斑块的SLE患者年龄、BMI、高血压发病率、收缩压、舒 张压都显著大于无斑块的SLE患者，P0.05。,SLE患者中有无斑块组之间疾病相关因素比较(仁济医院),在
25、SLE患者中，有斑块组较无斑块组病程更长，凝血酶原时间更短,炎症标记物在SLE患者中的比较(仁济医院),激素用量与发生颈动脉斑块的关系(仁济医院),累积激素剂量比较,平均每日激素剂量比较,P=0.004,P=0.682,(g),(mg),免疫抑制剂在两组之间的比较(仁济医院),*,*,*有斑块的SLE患者更少使用HCQ（P=0.048），AZA、CTX、MTX的用药情况在两组之间没有显著差异。,结论,SLE患者发生进行性动脉粥样硬化的风险显著增加 病程越长，激素用量越大，累积器官损伤越多的SLE患 者发生动脉粥样 硬化的危险性越大 成功的狼疮治疗药物，例如HCQ,可能降低动脉粥样硬 化的风险,
26、372例SLE合并感染分析,感染病原体,SLE与感染相关的病死率,Matthew E.Clin Rheumatol(2007)26:663670,SLE治疗总结,早期诊断、早治疗是改善预后的前提规范治疗的个体化治疗是改善预后的关键狼疮重要脏器损害、难治性狼疮是改善预后的难点和重点,SLE患者评估（SLEDIA，BILAG，OUT等）,轻度SLE,中度SLE,重症SLE,小剂量强的松+抗疟药/植物药,标准剂量激素（1-2mg/kg）抗疟药、免疫抑制剂,高剂量激素冲击治疗（2mg/kg）/MMF/CSA/IGIV,Y,N,Y,Y,N,难治性SLE,维持治疗,诱导缓解,综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）,脏器评估（如肾脏活检）,预防感染,
