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1、SSIRS临床药理学,一、抗抑郁药发展简介,（一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA）2、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）（二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰,2、SNRI-万拉法星3、SARIS-美舒郁（5-HT2拮抗/摄取抑制剂）4、NaSSA-米氮平（NE和特异性5-HT抗抑郁剂）5、NDRI-布普品（NE/DA摄取抑郁剂）6、SARI-曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT摄取抑制剂）,二、SSRI与以往抗抑郁药的不同,（一）作用机制的不同1、TCA、MAOI能治抑郁症有着重要意义：每个药都是通过特定的作用位点（SOA）起作用。MAOIMA
2、O此酶广泛存在于中枢N系统、肝脏和胃肠道。有MAO-A、MAO-B两型，-A易与5HT或NE等底物结合，-B则与苯乙胺、苯甲胺结合，胺和多巴胺是两者的共同底物。,传统的MAOI广泛地抑制中枢与消化道的MAO（为不可逆及非选择性），故使突触间隙5-HT、NE浓度升高治疗抑郁，也产生不良反应，如失眠、口干、便秘、视力模糊、走路不稳、震颤等，尤为是阻断酪胺代谢，使食物中的酪胺不能被肝脏和肠道的MAO灭活，酪胺升高致血压上升高血压危象。新型的MAOI为可逆性、选择性MAO-A，大大降低了酪胺效应的危害性，其他副反应也较轻。,TCA涉及的SOA较多，主要影响组胺受体、乙酰胆碱受体、-肾上腺素受体、快速钠
3、通道以及抑制突触前膜5-HT与NE再摄取泵。阻断5-HT与NE再摄取泵抗抑郁对其他受体的影响则无治疗效应，只是副作用，特别是对快速钠通道的阻断，可产生膜固定作用，对心脏有毒性作用（见下表）。,特性 效应H1和H2受体 嗜睡，中枢抑制药的作用，体重毒碱Ach受体 口干，视力模糊，窦速，便秘，尿潴留，记忆损害N末梢NE摄取 抗抑郁（？）；震颤，紧张不安；心速；出汗；乙啶的抗高血压作用；拟交感胺的增压作用；勃起和射精障碍 N末梢5-HT摄取 抗抑郁（？）；性功能障碍；恶心，呕吐，腹泻厌食；加重或减轻焦虑（与剂量相关）；乏力；失眠；锥外 系反应；与L-色氨酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用，有时与锂盐产
4、生相互作用 5-HT2受体 抗抑郁（？）；射精障碍，低血压，缓解偏头痛减 轻焦虑（？），减轻坐卧不安（？）1受体 体位性低血压，眩晕可致跌倒造成骨折和硬膜下血肿，增强抗高血压药的作用2受体 阴茎异常搏起，可乐定、x-甲基多巴、氧压二氧乙酸 的抗高血压作用快速钠通道 复极化作用减慢，室内传导延缓，低浓度时减轻某些心 律失常，也致心律失常，高浓度时癫痫发作,SSRI是专为抑郁症设计合成的药物抑制5-HT再摄取泵，但不影响Ach、H、a受体及快速钠通道及NE再摄取泵SSRI的SOA单一，主要阻断突触前膜的5-HT受体，故副反应较传统抗抑郁药轻而少。“单一”是相对的，并不是对NE一点作用都没有，只是比
5、较5-HT是小得多SSRI对5-HT泵的抑制比NE强100倍，氟西汀约为5060倍。每种SSRI对DA、H、Ach、a受体的作用强度均不及5-HT泵抑制作用的1/100，说明SSRI对位点的选择性强，明显优于传统抗抑郁药,（二）SOA的差异，致SSRI与TCA在临床上的差异1、安全性TCA过量致死，在治疗量5倍时即可致死为治疗有严重自杀企图的病人时，往往急于控制症状，增量过快、用量过大。而SSRI无需改变剂量，对快速钠通道无抑制作用，过量也无致死危险TCA有较强抗组胺作用，可增加酒精及苯二氮卓类药的中枢抑制作用，有高度危险性，SSRI没有，相反还略有拮抗酒精的抑制效应,TCA阻断毒碱Ach受体
6、及快速钠通道，可增加其他阻断毒碱Ach受体药的正协同效应，对胃肠蠕动及心内传导有影响。SSRI对毒碱Ach受体影响小，亦无阻断快速钠通道作用，减少了这方面的危险2、耐受性SSRI的作用为点少，副作用的种类少，和TCA相比，不良反应发生率低，所以其整体耐受性要比TCA好，在临床中，TCA（如丙米嗪）的治疗中断率是SSRI的3倍（22%比7%）,3、疗效 SSRI对重度抑郁的疗效与TCA相当，在双盲平行组安慰剂对照实验中，TCA和SSRI的总体有效率均为6065%，比安慰剂组高出2530%，足以说明SSRI在减少副作用的同时并未使疗效受损。由于SSRI过量几乎无致死的危险，副作用小，易接受，也间接
7、地改善预后。但不是所有患者使用SSRI或TCA都能获得同等的效果。TCA无效，有50%SSRI治疗有效。反之，亦然。治疗失败可试一试。,4、操作简便性TCA要从小剂量开始，是为了适应副作用SSRI在大多数病人中可直接使用治疗量,三、SSRI的一些相同特征,1、药理作用基础 抑郁症5-HT功能不足表现CSF中5-HT的代谢产物5-HIAA。自杀者脑组织和某些抑郁症CSF中的5-HIAA含量，呈负相关对外周5-HT的研究，抑郁症患者血小板5HT受体密度下降，病情缓解后能恢复正常色氨酸与5-HIAA对正常人有提高情绪作用与氯丙米嗪或MAOI合用有协同抗抑郁作用对氯苯丙氨酸（选择性5-HT耗竭剂）可逆
8、转TCA和MAOI的抗抑郁效应，说明5-HT不足可能是抑郁症的病因之一。,SSRI各个药的的化学结构不尽相同，但都有高电子密度的苯环，对突触前膜5-HT再摄取的抑制作用比TCA要强得多，而对NE再摄取的阻断作用很弱，且对组胺、毒蕈碱碱样受体影响小，不阻断快速钠通道，故有高度的选择性。SSRI抑制5-HT再摄取泵，使突触间隙5-HT浓度升高-抗抑郁。以外周血小板上的 5-HT作替代标志，治疗剂量SSRI可使7080%的血小板5-HT摄取泵受抑制,2、安全性SSRI的治疗指数（有效剂量与中毒剂量的差距）大，剂量超过治疗量很多倍也不会出现中毒性反应：如心律失常、血压异常、癫痫、昏迷及呼吸抑制等。与其
9、他药相互作用所致的危险性小，但与MAOI合用会出现5-HT综合征（机制是SSRI抑制5-HT再摄取，MAOI抑制5-HT降解，均起到了5-HT系统的激动作用）。,表现：高热、出汗、胃肠窘迫、精神状况改变、肌阵挛等，与锂盐、丁螺环酮等激动剂也可出现类似情况。MAOI作用时间长,此综合征的危险性大，若合用的SSRI半衰期长，两者的协同作用可致死。故在MAOI停用2周后，方可使用SSRI，反之亦然。但需注意氟西汀是非线性药代动力学，停药时间应延长，20mg/d时建议停药至少5周，若剂量高，间隔时间应更长。,3、耐受性SSRI产生的副作用与作用机制相关，抑制5-HT泵，间接激动5-HT系统所致，也因影
10、响NE及DA所致，与剂量相关，在治疗剂量时，副反应小、耐受性好。对性功能的影响（快感缺乏、性欲减退）在常规剂量时，各种SSRI基本一致。,但值得注意的是，SSRI与剂量相关的副反应可被误认为抑郁症状，包括紧张不安、易激惹、焦虑、嗜睡或日间疲劳、厌食、性欲减退等。提示两个问题：高剂量时SSRI的有效率反而降低；由于药物蓄积是逐渐进行的，在治疗一段时间后才出现上述症状，临床上很可能误认为药物失去疗效，但此时正确的处理方法是减药，而不是加药，所以临床上应尽使用最小有效剂量，不涉及药物治疗监测的问题。,4、疗效对各种SSRI治疗重度抑郁的双盲安慰剂对照研究汇总分析，每种SSRI的有效率（症状消失50%
11、以上）差不多都是60%，较平行安慰剂组高30%，表现出的共同特点：在常规治疗剂量时可取得满意的疗效，此时若增加药量，疗效的增加并不与之成正比。氟西汀的通常最小有效剂量均为20mg/d，舍曲林为50mg/d，西太普兰40mg/d；在通常的有效治疗量时，抗抑郁疗效相当；用维持量预防复发时疗效相似；在通常最小有效剂量时，各种SSRI对约70%80%的血小板5-HT再摄取泵产生抑制作用，反映出各种SSRI在治疗剂量时可抑制中枢系统60%至80%的5-HT再摄取；和TCA相比，副反应小。,四、各种SSRI药代动力学差异及临床意义,SSRI的主要药代学参数 项目 氟西 帕罗 舍曲 氟伏 西酞 注 5-HT
12、抑制强度 6.8 0.29 0.19 3.8 1.8 常规剂量 Pr 结合（%）95 95 95 77 80 有7080 母药T1/2（hr）2472 20 25 15 35%5-HT 活性 代谢物 有 无 有 无 无 再摄取线性剂量/血药浓度 非线性 非线性 线性 非线性 线性 抑制就主要肝药酶抑制 足以产 2D6 强 强 弱 弱 弱 生临床 1A2 无 无 无 强 无 效应 3A3/4 弱 无 无 中 无 2C19 中 无 无 强 无 T1/2越长，撤药症状越小。线性关系，在治疗范围，剂量加大可提效。,SSRI的代谢西酞普兰开始由2C19代谢，接着便由2D6代谢。在东方人中20%有2C19
13、的遗传缺陷，在西欧和北美的白人中约510%有2D6的遗传缺陷。氟西汀、帕罗西汀主要由2D6代谢，帕罗西汀在低浓度时主要由CYP2D6代谢，此过程可受奎尼丁及帕罗西汀自身抑制。舍曲林由3A3/4代谢；氟伏沙明的代谢酶尚不清楚。,CYP酶活性高，药物清除快，无药物蓄积，但血药浓度过低，疗效不佳。CYP酶功能降低，药物清除慢，易蓄积，可由于副反应大，出现拟抑郁症状而影响疗效。,SSRI对CYP酶的作用,1A2受氟伏沙明抑制，可使氯丙米嗪、茶碱、氯氮平、华法令（间接）、酰胺米嗪血药浓度升高。氟伏沙明抑制2C19较强，氟西汀次之，舍曲林很小，对安定代谢有影响。2D6是很多药代谢的酶，此方面研究的较多，以
14、去甲米嗪作标准底物。在SSRI的常规治疗剂量，只有氟伏沙明对2D6抑制较弱，但还是氟西汀、帕罗西汀明显，特别是氟西汀，由于其代谢的去甲氟西汀仍有活性，药物的相互作用的危险性还将持续数周。,SSRI对3A3/4抑制作用在中度以下，其顺序为：氟伏沙明（中度）氟西汀（轻度）帕罗西汀与舍曲林（测不出）。轻度抑制的SSRI 药可使佳静安定血药浓度升高。,年龄、性别及脏器损害对SSRI的影响,健康老人（65岁以上），西酞普兰、帕罗西汀的血药浓度要比年轻人高出近100%。氟伏沙明似乎不受年龄的影响，但近来的研究表明，男性的血药浓度比女性低4050%，且低剂量时尤为明显（原因不清）。氟西汀在老年人（包括氟西汀
15、和去甲氟西汀）的血药浓度是年轻人的2倍。年龄与性别对舍曲林均有影响，老年女性较年轻男性高3540%，但老年女性、老年男性与青年女性之间无差异。,年龄各种SSRI影响顺序为：西酞普兰帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明。尤其是使用氟西汀和氟伏沙明时，对CYP的抑制作用强，更要考虑年龄、性别的影响。SSRI的清除主要依靠氧化代谢产生的极性代谢产物主要经尿液排泄，因此，肝、肾和心功能损害可能影响SSRI的清除。,肝硬化患者T1/2都将近正常人的2倍，氟西汀和氟伏沙明会更长。肾功减退可使血药浓度升高。左室功能减退可使肝、肾动脉血流减少，从而影响药物清除。这类病人剂量要酌减。,五、综合评价,1、对5-HT再摄取
16、泵的抑制：均在6080%，其中氟西汀、帕罗西汀和舍曲林强一些，但与疗效不成正比。2、有效率：除西酞普兰缺少资料外，对抑郁症疗效均在6079%，相比之下舍曲林最高，其他3种疗效基本相当。西酞普兰较氟西汀起效快，氟伏沙明对抗强迫有优势。3、复发率：一年内复发率在1326%，氟西汀相对高，似乎舍曲林理想些。,4、副反应：氟西汀、帕罗西汀和舍曲林在治疗中因副反应导致治疗中断的发生率818%，帕罗西汀最高，舍曲林次之。SSRI副反应由高到低的顺序：氟西汀有紧张不安、厌食、失眠、尿频；帕罗西汀有嗜睡、疲乏、出汗、失眠、震颤、口干；舍曲林有腹泻、震颤、失眠、嗜睡、口干；氟伏沙明有嗜睡、便秘、厌食、紧张不安、
17、疲乏、震颤；西酞普兰的消化、性功能、抗胆碱能不反应较少，药物相互作用也少，尤其适用老年、躯体疾病患者,性功能障碍发生率，帕罗西汀和舍曲林明显高于氟西汀与氟伏沙明。5、药代学：氟西汀T1/2最长、代谢慢、达稳态血浓度时间长，其代谢活性产物去甲氟西汀的T1/2更长，所以，起效慢，不能盲目加药，更换药物时所需停药时间也更长。,总的来说，和传统的抗抑郁药相比，SSRI在不降低疗效的前提下安全性好、副反应小、耐受性更佳、服用更方便，是抑郁症治疗领域的一个重大突破。,盐酸舍曲林,【药代动力学】口服易吸收，血药浓度达峰时间为610小时，t1/2约26小时，服药47日可达稳态血浓度。血浆蛋白结合率为97%。在
18、肝脏代谢，代谢产物为N-去甲舍曲林，活性为母药的1/10。主要由尿排出。,唯他停主要适应症,轻、中、重型抑郁伴忧郁、焦虑的抑郁社交焦虑症强迫症惊恐障碍更年期综合症妇女经前期紧张症,五朵金花,SSRIs,舍曲林西酞普兰氟西汀帕罗西汀氟伏沙明,SSRIs占抗抑郁用药的80%,为抗抑郁治疗的一线药和首选药,舍曲林-美国处方量最大的抗抑郁药物,唯他停药理作用,5-HT（单胺类递质）在突触间隙的代谢,唯他停强效选择性抑制5-HT再摄 取作用，增加突触间隙5-HT浓度，延长其对突触后膜受体的作用,唯他停对受体和酶的作用1,对以下递质的受体无亲和力,唯他停对受体和酶的作用2,对细胞色素P450同工酶系2D6
19、的影响,2D6负责代谢三环类抗抑郁剂、1C类抗心律失常药、抗精神病药等,药代动力学特点,吸收与分布,可与食物同服，早、晚服用均可口服吸收缓慢而持久服药后68小时达血浆峰浓度青年人与老年人达峰浓度时间几乎没有差异分布:脑中浓度高于血浆40倍,药代动力学特点,代谢动力学,在50200mg/d的剂量范围内唯他停药代动力学呈线性关系,避免增加剂量时血浆药物浓度不成比例增加,既保证临床疗效，又较少出现药物不良反应,药代动力学特点,清除,经肝脏代谢半衰期约26h代谢物去甲舍曲林几乎无活性肾功能损害患者不影响排泄,药代动力学特点,唯他停药代动力学特点一览表,+影响轻微+中度影响+影响极大,2 Harvey
20、A,SSRIs:and inhibition of the cytochrome P450 2D6 isoenzyme(poster).20th collgeium internationate Neuropshychopham acologycum Congress,European College of Neuropsychopham acology 1996 Jun23-27,Melbourne,Australia,推荐剂量与用法,唯他停起效时间,服药7天左右可见疗效,第2至4周显现完全疗效抗强迫时间更长些,注意事项,禁用于本药过敏者，禁止与单胺氧化酶抑制剂合用因半衰期为26小时，调整剂量的间隔时间不应少短于1周与ECT合用没有经验，最好不用与酒精、锂盐不宜合用哺乳期应用可引起新生儿的撤药反应与华法令注意监测凝血酶原时间,谢谢,
