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1、EGFR TKIs耐药后治疗策略研究进展,TKIs 耐药的方式 药理性和生物性,Nature review,Clinical Oncology Augest,2014,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review,Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,4,EGFR TKI耐药后治疗选择,EGFR TKI耐药,继续TKI治疗,加或换化疗,局部治疗,获益程度？合适患者？,TKI+化疗？化疗？,哪些患者需要？,新药的研发,二次活检,新药临床研究,5,RECIST标准进展后持续TKI治疗?,ASPIR
2、ATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗,K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o,患者治疗情况,K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o,结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证,PD后新发病灶对比,在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%)PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD
3、后厄洛替尼治疗的患者(1.3%),K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223o,结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证,一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究,设计：多中心、前瞻性研究目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自R
4、ECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间,Hosomi Y,et al.2014 ASCO Abstract 8071.,R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD,研究结果,R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗,R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期,研究结论：约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时
5、间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗,Hosomi Y,et al.2014 ASCO Abstract 8071.,继续TKI+化疗 vs 化疗?,IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效(SD vs.PR/CR)Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.,研究人群基线特征,Mok TS,et al.
6、2014 ESMO Abstract LBA2.,ORR&DCR(ITT),OR=1.39P=0.308,OR1代表对吉非替尼有利Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.,33%成熟度,IMPRESS研究结论,IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFS，两组间ORR或DCR也没有差异。OS数据不成熟(次要
7、终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利IMPRESS结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗,Mok TS,et al.2014 ESMO Abstract LBA2.,化疗与靶向的序贯作用,拮抗作用：EGFR-TKIs将肿瘤细胞阻滞于G1期，减弱了多西他赛在M期的作用(先靶向后化疗),协同作用：EGFR-TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用(先化疗后靶向),Davis AM,et al.Clinical Lung Cancer 2006,7(6):385-388.,
8、初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合未见生存获益,.,1+1 1：化疗同步联合TKI显示出拮抗作用？,Giaccone G,J Clin Oncol 2004;22:777-84Herbst RS,J Clin Oncol 2004;22:785-94Gatzemeier U,J Clin Oncol 2007;25:1545-52Herbst RS，J Clin Oncol 2005;23:5892-9.,化疗与TKI的间插治疗模式,FAST ACT-II研究：一线治疗,EGFR TKI耐药后：化疗与TKI的间插治疗,TKI获得性耐药患者27例,继续TKI治疗 d2-16PEM:d1中位6
9、个疗程,ORR 25.9%DCR 77.8%mPFS 7.0个月mOS 11.4个月,吉非替尼的再治疗,入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,Namba Y,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):299-304.,EGFR M+,一线吉非替尼,二线化疗,三线吉非尼替,治疗有效6个月,1st PD,2nd PD,治疗有效4个周期,疗效安全性生活质量动态监测EGFR,入组,C
10、TONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究,Re-Challenge治疗模式：期待研究结果,28,EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,个体化治疗,29,新药临床研究第三代TKI及其它?,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择,换成化疗局部进展者考虑加用局部治疗加用化疗RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时明确耐药机制&参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60%第三代EGFR-TKI,2014 ESMO Lung Highlights.,第三
11、代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.,AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新,队列120 mg,队列240 mg,队列380 mg,队列4160 mg,队列5240 mg,6个研究组,剂量递增队列未根据T790M 状态预选,扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测,研究人群：既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安
12、全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD,33,全体可评估患者疗效反应,Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD,34,AZD9291用于T790M+患者疗效,Yang J,et al.2014 ESMO Abstract 449PD,35,第三代TKI的安全性比较,Kim DW,et al.2014 ASCO Abstract 8011.,38,其他耐药基因对应化合物的研发进展,Cancer Month 00,2014,ALK重排的TKI获得性耐药机制,Nature r
13、eview,Clinical Oncology Augest,2014,40,从有效到耐药：仅相差41页!,Page 1693,Page 1734,克唑替尼耐药后的治疗选择,Slide 19,FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药的ALK（+）NSCLC,总结,IMPRESS研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后EGFR-TKI联合化疗，也许需要进一步明确TKI联合化疗的适合人群。RECIST定义的PD后，无症状的缓慢进展患者可能从继续TKI治疗中获益，我们期待更多的研究数据（包括Re-challenge治疗模式）。克服EGFR耐药的第三代EGFR TKIs（如AZD
14、9291)的研究结果数据理想，尤其对于T790M+患者，且副作用小，将为患者带来显著的获益。对于ALK重排NSCLC的TKI耐药，目前已经有第二代ALKi（Ceritinb）获批，未来将探索更多的治疗模式。,EGFR TKI耐药后治疗策略：现实版,EGFR TKI获得性耐药,继续TKI治疗？,加或换化疗？,局部治疗？,继续TKI治疗PFS获益3.1月,单用化疗,Tony Mork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。,寡转移/复发灶,未来发展方向,EGFR TKI耐药后治疗策略：理想版,第三代 EGFR TKI,EP 方案,其他旁路信号通路抑制,免疫靶向治疗？化疗？,谢谢您的关注！,
