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1、-孙鹏飞江南大学,VEGF Pathway血管内皮生长因子信号通路,目录,01 血管的形成 02 VEGF及其受体03 VEGF诱发的细胞内信号转导04 VEGR信号通路的作用05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂,01 血管的形成,血管生成：胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。血管新生：即从已经存在的血管中构建出来新的血管，正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创伤愈合期和女性的生理周期，病理条件下也会出现异常的血管新生。复杂血管系统的形成还需要其他信号通路，如：肝配蛋白、TGF-（转化生长因子）、PDGF（血小板原生长因子）等信号通路,02 VEGF及其受体,VEGF:VEGFA、V
2、EGFB、VEGFC、VEGFD、PIGF（胎盘生长因子）、orf viral VEGF同系物VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。,03 VEGF诱发的细胞内信号转导,丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径,VEGF结合到VEGFR2上，引起SHC磷酸化，活化的SHC与接头蛋白（GRB2）结合，GRB2通过SH2结构域结合鸟苷酸交换蛋白（SOS），使之接近Ras，然后进一步激活PAPK级联反应：Raf1MEK1/2 ERK1/2。VEGF可诱导P38-MARK活化，P38-MAPK继而活化MAPKAPK-2/3
3、，并使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋白骨架的重组，产生EC移行。,PI3K-Akt/PKB途径,VEGF与VEGFR2结合后，PI3K发生磷酸化，活化的PI3K与底物PIP2结合将其转化为PIP3，PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD和Caspase9的活性，诱导EC增生和移行，也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI（急性骨髓白血病）细胞的生长。,Ca2+-磷脂依赖性激酶途径,VEGF活化PLC,PLC水解膜组分PIP2产生IP
4、3和DAG。IP3诱导细胞内Ca2+释放，促进前列腺素的生成，提高血管渗透性。Ca2+使PKC结合并聚合至质膜，在DAG（二酯酰甘油）的作用下活化，PKC也可作为eNOS和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物，促进NO的产生，促进基因的表达和细胞的增殖。,04 VEGF信号通路的作用,VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物。)VEGF能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。,05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂,直接靶向VEGF的血管生成抑制剂VEGF单克隆抗体（贝伐单抗，世界上首个VEGF抑制剂)可溶性VEGFR药物（Aflibercept）VEGF的反义寡核苷酸作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，世界上首个用于临床的多靶点抗肿瘤药物)缺氧诱导因子抑制剂,THANK YOU！,
