《β内酰胺类抗生素》PPT课件.ppt

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1、第四章-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),抗生素按化学结构可分类：,1，-内酰胺类；2，四环类；3，氨基糖苷类；4，大环内酯类；5，其他类,第一节 概述,一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action)1.-内酰胺抗生素的分类,-内酰胺类抗生素的基本结构：,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的化学结构的特点,分子内有一个四元的-内酰胺环，除了单环-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑

2、环，头孢菌素是氢化噻嗪环。除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-为碳都有一个酰胺基侧链。,-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,二、-内酰胺类抗生素的物理化学性质,青霉素,（青霉素G、苄青霉素）,阿

3、莫西林（羟氨苄青霉素）,普鲁卡因青霉素,头孢菌素类,头孢氨苄,N,O,N,H,S,C,H,3,C,O,O,H,O,C,N,H,2,C,H,头孢拉啶,头孢羟氨苄,酸性,化学性质,1、与碱金属(Na+、K+)成盐，易溶于水,（一）羧基：酸性,2、与有机碱（普鲁卡因）成盐,难溶于水,普鲁卡因青霉素,（二）手性C：旋光性,（5%头孢唑啉钠溶液 1824）,2、头孢菌素类 C6 C7,1、青霉素类 C3 C5 C6,（三）共轭体系：UV吸收特性,1、青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基,青霉素钠UV7-20,（四）内酰胺环：不稳定性,水溶液 不稳定,干燥纯净 稳定,不稳定性因素,四元环张力大,酰胺

4、键易水解,例,青霉素的降解反应,青霉素,青霉噻唑酸,H2O/OH,青霉素酶,青霉酸,H2O,pH2,100,青霉噻唑酰基羟胺酸,NH2OH,青霉烯酸,pH4,青霉胺,CO2,青霉醛,HgCl2,例：头孢噻吩钠水溶液2524h失活8%,鉴别反应（一）呈色反应,1、羟肟酸铁反应,-内酰胺类,2、类似肽键的反应（1）茚三酮反应,-氨基,（2）双缩脲反应,-内酰胺类,似肽键,3、其他呈色反应（1）与重氮苯磺酸反应,酚羟基,例：头孢哌酮,（2）与变色酸-硫酸反应,青霉素阿莫西林氨苄西林,活泼“-CH2-”,（3）与H2SO4-HNO3反应,头孢菌素类,（4）与铜盐反应,橄榄绿色,NaOH,专属反应,HA

5、c,头孢氨苄,二、鉴别,（二）各种盐的反应1、K+、Na+的火焰反应,三、-内酰胺类抗生素的作用机制,各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。,四、过敏反应,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,第二节 青霉素类,青霉素类包括：天然青霉素 半合成青霉素。天然青霉素 优点：是杀菌力强、毒性低、价廉；缺点：抗菌谱较窄

6、；易被胃酸、-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏；金黄色葡萄球菌易产生耐药等。半合成青霉素 具有耐酸、耐酶和广谱等。,一、青霉素的理化性质及应用,1、天然青霉素类 天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取获得，主要含有：青霉素F、G、X、K和双氢F五种。其中以青霉素G的作用最强，性质较稳定，产量亦较高。,一、青霉素的理化性质及应用,青霉素G 又名苄青霉素。理化性质青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养液中提取获得，性质稳定，难溶于水。钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠）为白色结晶性粉末;,一、青霉素的理化性质及应用,钾盐、钠盐的性质：遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。有引湿性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油

7、或液状石蜡中不溶。水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青霉素溶液于30 放置24h，效价下降 56%，青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制。（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。,一、青霉素的理化性质及应用,药动学吸收：内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万 10万IU/kg)青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。肌注或皮下注射后吸收较快，一般1530分钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量维持有效血药浓度仅38小时。,一、青霉素的理化性质及应用,分布：吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉

8、、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液含量较低。不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其他组织有炎症时，青霉素则较易透入。（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。,一、青霉素的理化性质及应用,半衰期：青霉素在动物体内的半衰期较短，（静注约为0.51.2小时；肌注0.522.56小时），种属间的差异较小。肌注给药的半衰期分别是马2.6、水牛1.02、犊牛1.63、猪2.56、兔0.52 h；静注给药后的半衰期分别是马0.9、牛0.71.2、骆驼0.8、猪0.30.7、羊0.7、犬0.5、火鸡0.5 h。,一、青霉素的理化性质及应用,转化与排泄:青霉素吸收进入血液循环后

9、，在体内不易破坏，主要以原形从尿中排出，给药后1h内在尿中排出绝大部分药物。肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在尿中可回收到剂量的6090%，在尿中约80%的青霉素由肾小管排出，20%左右通过肾小球过滤。青霉素可在乳中排泄。因此，给药奶牛的乳汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。,一、青霉素的理化性质及应用,药理作用抗菌作用 青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。,一、青霉素的理化性质及应用,对青霉素敏感的病原菌主要有:链球菌、葡萄球

10、菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、炭疽杆菌、李氏杆菌、破伤风梭菌、魏氏梭菌、牛放线杆菌、产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等。大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。,一、青霉素的理化性质及应用,作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对动物毒性小。,一、青霉素的理化性质及应用,耐药性耐药菌株 除金黄色葡萄球菌外，一般细菌不易产生耐药性。由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播;同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的-内酰胺酶的能力转

11、移到敏感菌上，使敏感菌株变成了耐药菌株。因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加。,一、青霉素的理化性质及应用,耐药机制 耐药金葡菌能产生大量的-内酰胺酶，使青霉素水解而失去抗菌活性。对耐药金葡菌感染的治疗，可采用半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺酮类药物等进行治疗。,一、青霉素的理化性质及应用,应用主要用于革兰氏阳性球菌所引起的：马腺疫、链球菌病、猪淋巴结脓肿、葡萄球菌病、乳腺炎、子宫炎、化脓性腹膜炎、创伤感染等;革兰氏阳性杆菌所致的：炭疽、恶性水肿、气肿疽、气性坏疽、猪丹毒、放线菌病，肾盂肾炎、膀胱炎等尿路感染；钩端螺旋体病。,一、青霉素的理化性质及应用,对鸡球虫病并发的肠道梭菌感染，

12、可内服大剂量的青霉素;但对兔大量喂服不但不能治疗，还会导致肠道梭菌感染。对破伤风用青霉素时，应与抗破伤风血清合用。,一、青霉素的理化性质及应用,用药途径：在临床，青霉素的给药途径常常采用肌内注射、皮下注射和局部应用。局部应用是指乳管内、子宫内及关节腔内注入等。,一、青霉素的理化性质及应用,用药间隔时间：青霉素在动物体内的消除很快，血中有效浓度维持时间较短。但在体内的药效试验证实，间歇地应用青霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑菌作用(抗生素后效应)，细菌受青霉素杀伤后，恢复繁殖力一般要612 h，故在一般情况下，每日2次肌注能达到有效治疗浓度。但严重感染时仍应每隔46h给药一次。,一、青霉

13、素的理化性质及应用,不良反应 青霉素的毒性很小。其不良反应除局部刺激外，主要是过敏反应，人医较为严重。在兽医临床上，马、骡、牛、猪、犬中已经有报道，但症状较轻。主要临床表现为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时见寻麻疹，眼险、头面部水肿，阴门、直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克，抢救不及时，可导致迅速死亡。,一、青霉素的理化性质及应用,青霉素过敏的解救：在用药后应注意观察，若出现过敏反应，要立即进行对症治疗，严重者可静脉或肌内注射肾上腺素必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，增强或稳定疗效。青霉素的性质不稳定，易发生降解或聚合，青霉素引起过敏反应的基本成分是其降解产物

14、和聚合物（致敏原）。,一、青霉素的理化性质及应用,2半合成青霉素 半合成青霉素以青霉素的母核6-氨基青霉素烷酸(6-APA)为基本结构，经过化学修饰合成的一系列具有耐酸、耐酶、广谱特点的青霉素。有的不易被胃酸破坏，可内服;有的不易被-内酰胺酶水解，对耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌有效;,有的对革兰氏阳性菌有效，对革兰氏阴性菌也有杀灭作用。,一、青霉素的理化性质及应用,（1）苯唑西林（苯唑青霉素钠）又名苯唑青霉素、新青霉素。理化性质 为白色粉末或结晶性粉末，无臭或微臭；在水中易溶。水溶液极不稳定。所以应现用现配。,一、青霉素的理化性质及应用,作用与应用 为半合成的耐酸、耐酶青霉素。对青霉素耐药的金葡

15、菌有效，但对青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素。半衰期马0.6、犬0.5 h。主要用于对青霉素耐药的金葡菌感染。败血症、肺炎、乳腺炎、烧伤创面感染等。,一、青霉素的理化性质及应用,（2）氨苄西林 又名氨苄青霉素、安比西林。理化性质 其游离酸含3分子结晶水(供内服)；为白色结晶性粉末。味微苦。在水中微溶，在乙醇中不溶，在稀酸溶液或稀碱溶液中溶解。注射用其钠盐，为白色或类白色的粉末或结晶。无臭或微臭，味微苦。有引湿性。在水中易溶，乙醇中略溶。,一、青霉素的理化性质及应用,药动学 吸收：氨苄青霉素耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收。单胃动物吸收的生物利用度为 3055%，反刍兽吸收差，绵羊内服的生物利

16、用度仅为2.1%。肌注吸收接近完全(80%)。,一、青霉素的理化性质及应用,分布：吸收后分布到各组织，其中以胆汁、肾、子宫等的浓度较高。相同剂量给药时，肌注较内服血液和尿中的浓度高，常用肌注。排泄：主要由尿和胆汁排泄，给药后24h大部分已从尿中排出。,一、青霉素的理化性质及应用,药理作用 对大多数革兰氏阳性菌的效力不及青霉素。对革兰氏阴性菌：大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等作用较强。与氯霉素、四环素相似或略强，但不如卡那霉素、庆大霉素、多黏菌素。耐药：对耐药金葡菌、绿脓杆菌无效。,一、青霉素的理化性质及应用,应用 用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰氏阴性杆菌引起的

17、某些感染等，例如驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等。严重感染时，可与氨基糖苷类抗生素合用以增强疗效。不良反应 同青霉素。应注意，近几年使用氨苄青霉素治疗兔的疾病时，出现了多起魏氏梭菌的继发感染，造成较大的损失。,一、青霉素的理化性质及应用,(3)阿莫西林 又名羟氨苄青霉素。理化性质 为白色或类白色结晶性粉末。味微苦。在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。耐酸性较氨苄西林强。,一、青霉素的理化性质及应用,药动学吸收：在胃酸中较稳定，单胃动物内服后有7492%被吸收，食物会影响吸收速率，但不影响吸收量。阿莫西林可进入脑脊液，脑膜炎时的浓度为血清浓度的1060%。犬的

18、血浆蛋白结合率约13%；乳中的药物浓度很低。,一、青霉素的理化性质及应用,作用与应用 作用、应用、抗菌谱与氨苄西林基本相似，对肠球菌属和沙门氏菌的作用较氨苄西林强2倍。耐药性：细菌对阿莫西林和氨苄西林有完全的交叉耐药性。,-内酰胺类抗生素的研究动向,(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高抗菌活性；(2)增强对-内酰胺酶的稳定性；(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新-内酰胺酶抑制剂。,近年研究的主要动向为：,(1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；(2)大力发展口服头孢菌素，研究开发中的

19、基本上都是第三代的品种；(3)探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、增强抗菌活性改善药代动力学性能。,青霉素类-内酰胺抗生素的研究进展,尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌素类的品种多，但由于这类品种具有疗效确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，仍然广泛应用于临床。表所示为2001年日本、美国和中国等国临床选用的青霉素类-内酰胺抗生素品种。,二、青霉素的生产工艺,二、青霉素的生产工艺-菌株-1,青霉素生产菌株：产黄青霉菌,二、青霉素的生产工艺-菌株-2,分生孢子的期,菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生的期,细胞内看不到颗粒，并出现个别

20、自溶的细胞的期等六个阶段,原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物的期,原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空孢的期,脂肪粒消失，形成大空孢的期,期称为菌丝生长期，产青霉素较少，菌丝的浓度增加很多,期称为青霉素的分泌期，菌丝生长趋势减弱，产生大量青霉素,菌丝自溶期,青霉菌的生长发育,二、青霉素的生产工艺-培养基,碳源,氮源,前体,无机盐,多种碳源和乳糖、蔗糖、葡萄糖等。目前普遍采用的是淀粉水解糖液,常选用玉米浆、精制棉籽饼或麸质粉作氮源，并补加无机氮源,在发酵中加入如苯乙酸或苯乙酰胺等含有苄基基团的前体，多次流加,包括硫、磷、钙、镁、钾等无机盐类,青霉素发酵生产的培养基,二、青霉素的生产

21、工艺-发酵条件-1,加糖的控制 根据发酵液中的残糖量、发酵过程中发酵液的pH值、排气中的CO2及O2的含量来控制加糖。一般在残糖降至0.6%左右、pH值上升时开始加糖。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-2,补 氮 加入硫酸铵、氨水或尿素，使发酵液的氨氮控制在0.05%。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-3,添加前体 在发酵过程的合适阶段，添加青霉素的合成前体物质，使发酵液中残留的苯乙酰胺等前物质浓度保持在一定的范围内，以利于青霉素的合成。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-4,pH 控制 通过添加葡萄糖、加酸或加碱来控制pH。根据不同的菌种的要求，一般控制在6.46.6之间。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-5,温度控制 一般在发酵的前期温度控制在25-26，发酵后期在23，以减少发酵后期发酵液中青霉素的降解破坏。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-6,通气和搅拌 由于青霉素的发酵过程要求发酵液中溶解氧量不低于饱和情况下溶解氧浓度的30%，通气比一般控制为10.8VVM。搅拌的速度根据发酵过程中各个阶段的需要进行调整。,二、青霉素的生产工艺-发酵条件-7,泡沫的控制 由于发酵过程中会产生大量的泡沫，通常采用豆油、玉米油等天然油脂或环氧丙烯环氧乙烯聚醚类化学合成消泡剂进行消泡。应尽量控制其用量和加入方式，否则会影响菌体的代谢。,青霉素分离纯化工艺,第四章就到这里了！,