《中枢递质通路》PPT课件.ppt

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1、中枢神经递质通路 主讲：李峰教授,神经递质分类：1.乙酰胆碱2.单胺类：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺3.氨基酸类：谷氨酸、门冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸4.神经肽类：下丘脑释放激素类、神经垂体激素 类、阿片肽类、垂体肽类5.气体类：一氧化氮、一氧化碳,乙酰胆碱（Ach）传出神经元是胆碱能神经(运动N元、自主神经节前N元、副交感节后N元、少数交感节后N元)；感觉神经元是非胆碱能的。一、乙酰胆碱的生物合成与失活 Ach主要在神经末梢合成，少量来自胞体。ChAT AChE胆碱+乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱+乙酸 合成 水解ChAT：胆碱乙酰化酶（在神经元胞体合成)AchE：胆碱酯酶（在神经

2、元胞体合成),乙酰基和胆碱的供给：乙酰基：神经元内的乙酰辅酶A（来源于线粒 体内丙酮酸的氧化脱羧反应和脂肪酸 的氧化反应）胆碱：神经元不能合成胆碱；胆碱来源：1）肝脏合成的胆碱酯；2）胶质细胞储存的胆碱；3）神经末梢释放的Ach经水解产生的胆碱。Ach的失活：1）酶（AchE）水解（主要方式）；2）突触间隙内扩散（次要方式）；3）重摄取（极少）,二、中枢胆碱能通路 1.Ach最浓集的部位：大脑皮层（由传入通路的神经末梢释放）；纹状体(由纹状体内在神经元释放）；脊髓前角（由运动神经元侧支末梢释放）。2.脑中的Ach通路：1)从下橄榄巨细胞核向大脑皮层、视丘、杏 仁核的投射 2)从中隔及对角带向海

3、马的投射 3)从巨细胞视前核向嗅球的投射 4)纹状体中内在神经元的Ach通路,1)从下橄榄巨细胞核(BM)向大脑皮层、视丘、杏 仁核的投射 2)从中隔(MS)及对角带(DB)向海马的投射 3)从巨细胞视前核(MPO)向嗅球(OB)的投射 4)纹状体中内在神经元的Ach通路,脑内Ach通路的功能：产生兴奋性（慢）效应（通过毒蕈碱受体）。3.脊髓前角运动神经侧支：支配中间神经元Renshaw细胞 短暂兴奋性（快）效应（通过烟碱受体）低频放电（通过毒蕈碱受体）反馈性抑制前角运动神经元,三、乙酰胆碱受体 1.烟碱受体：分布在神经肌接头、中枢神经元、植物性神经节等 骨骼肌烟碱受体(N2)周围烟碱受体烟碱

4、受体 神经节烟碱受体(N1)中枢烟碱受体（神经元烟碱受体）2.毒蕈碱受体（三种亚型）：M1：分布在神经组织中 M2：分布在心脏 M3：分布在外分泌腺,四、乙酰胆碱及受体功能紊乱引起的疾病1.肌无力综合征：动作电位到达轴突末梢时,Ach释放量不足(Ca2+内流)；抗胆碱酯酶治疗效果无效。2.重症肌无力：骨骼肌烟碱受体自身免疫性疾病。血中有抗烟碱受体抗体，与骨骼肌表面烟碱受体结合，使烟碱受体减少到正常人的1130；Ach释放量正常，Ach降解速度正常；抗胆碱酯酶治疗有效。,3.有机磷中毒症：有机磷毒剂是胆碱酯酶的强抑制剂，使突触 间隙中Ach不能水解，导致毒蕈碱、烟碱受体 功能亢进，最后衰竭。4.

5、老年性痴呆（Alzheimer）：胆碱能神经元选择性退行性变、神经纤维缠 结和老年斑。5.帕金森氏病（Parkinson）：额叶皮质中 AchE活性明显降低。,去甲肾上腺素（NA）和肾上腺素（A）儿茶酚胺类递质：去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺一、儿茶酚胺的生物合成 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 酪氨酸 多巴 多巴胺 胞浆 多巴胺-羟化酶 去甲肾上腺素 囊泡 苯乙醇胺氮位甲基移位酶 肾上腺素 肾上腺髓质、肾上腺素能N元,*食物中有充足的酪氨酸供应；*酪氨酸羟化酶：存在胞浆中，但含量少、活性 低、专一性强（只催化L-酪氨酸），是儿茶酚 胺合成的限速因子；*多巴脱羧酶：专一性不强（催化芳香族

6、L-氨基 酸）；*多巴胺-羟化酶：只存在囊泡中。*苯乙醇胺氮位甲基移位酶：存在肾上腺髓质嗜 铬细胞和脑内肾上腺素能神经元的胞浆中。二、儿茶酚胺的失活重摄取：重摄取的量占释放总量的3/4，是失活 的主要方式。,酶解失活：儿茶酚胺最终失活方式。*单胺氧化酶：存在神经和非神经组织，位于 线粒体膜上。*儿茶酚胺氧位甲基移位酶：存在非神经组织，肝、肾含量最多。三、肾上腺素受体（NA和A受体的总称）脑内NA含量比A高出50100倍；NA受体研究很深入，A受体仍不清楚。1：1A、1B、1C 受体 NA受体 2：2A、2B、2C 受体：1、2、3,四、中枢去甲肾上腺素能和肾上腺素能神经元 通路 1.中枢去甲肾

7、上腺素能神经元通路 胞体定位：主要位于延髓和脑桥 纤维投射：1)NA能上行投射系统：几乎遍及全脑 a)背侧束通路：起于篮斑，投射到全部端脑和 小脑。b)腹侧束通路：分布中脑、间脑和端脑的边缘 系统。2)NA能下行投射系统：到达脊髓 a)背侧束通路：分布脊髓后角和侧角。b)腹侧束通路：分布脊髓前角和侧角。,NA能上行投射系统：1)背侧束通路：起于篮斑，投射到全部端脑和小脑。2)腹侧束通路：分布中脑、间脑和端脑的边缘系统。,2.中枢肾上腺素能神经元通路 胞体定位：主要位于延髓 纤维投射：1)上行投射：延髓、脑桥、中脑、下丘脑、丘脑等 2)下行投射：脊髓中间外侧核,多巴胺（DA）一、DA的生物合成

8、DA在NA能神经元中是去甲肾上腺素合成的前体；DA在DA能神经元中是有独立作用的神经递质。二、DA受体：1.受体分布：DA神经元胞体-树突或末梢、突触后非DA神经元、与DA无突触联系的非DA神经元。2.受体分型：D1、D2两种亚型三、中枢DA神经通路 1.胞体定位：中脑黑质致密区、中脑腹侧被盖 区、下丘脑、脑室周围,2.纤维投射：1)长轴上行神经元：支配纹状体、边缘叶、大 脑皮质等；2)长轴下行神经元：支配脊髓；3)短轴神经元：起自下丘脑和视前区，支配第3 脑室周围和下丘脑垂体等；4)超短轴神经元：位于嗅球和视网膜内。,长轴上行神经元：支配纹状体、边缘叶、大脑皮质等；,1)长轴下行神经元(A1

9、1)：支配脊髓；2)短轴神经元(A1115)：起自下丘脑和视前区，支配第3 脑室周围和下丘脑垂体等；3)超短轴神经元(A1617)：位于嗅球和视网膜内。,四、脑内DA神经环路的生理功能及其与疾病的 关系 DA生理功能：调节躯体运动、精神活动、精神依赖。1.中脑黑质-纹状体DA系统调节锥体外系运动 功能*锥体外系运动：受基底神经节中神经环路(直接环路和间接环 路)的调控。*黑质-纹状体DA系统：调节直接环路和间接环路的平衡。调控中心 是纹状体。,1)直接环路：兴奋运动功能 Glu GABA 大脑皮层 纹状体 苍白球内侧区和黑质 GABA Glu 丘脑 大脑皮层2)间接环路：抑制运动功能 Glu

10、GABA GABA 大脑皮层 纹状体 苍白球外侧区 Glu GABA Glu底丘脑 苍白球内侧区 丘脑 大脑皮层3)黑质-纹状体DA系统：使两条环路处于平衡。D1受体(纹状体内)：调节直接环路的功能 D2受体(纹状体内)：调节间接环路的功能,1)大脑皮层纹状体苍白球内侧区和黑质丘脑大脑皮层2)大脑皮层 纹状体苍白球外侧区底丘脑苍白球内侧区 丘脑大脑皮层黑质-纹状体DA系统；间接环路；直接环路,2.黑质-纹状体DA系统与疾病的关系1)黑质-纹状体DA系统与帕金森症和舞蹈症的关系*帕金森症：(间接环路功能过强)a)黑质DA神经元退变(80%)神经环路平衡失调；b)间接环路中，纹状体至苍白球的GAB

11、A抑制功能 过强抑制了锥体外系的功能。*舞蹈症：(直接环路功能过强)a)纹状体内GABA和Ach神经元严重退变抑制功能 减弱直接环路功能过强；b)DA系统功能亢进神经环路平衡失调。,2)中脑腹侧被盖区-大脑皮质-边缘叶DA系统与 精神活动的关系 中脑-边缘叶DA系统：调控情绪 中脑-大脑皮质DA系统：参与认知功能 精神分裂症：兩系统DA功能失调3)中脑腹侧被盖区-伏膈核DA系统与药物滥用的 精神活动 吗啡等镇痛剂兴奋中脑腹侧被盖区-伏膈核 DA系统(伏膈核是毒品成瘾的心理作用的重要 部位)释放DA兴奋心理活动,5-羟色胺（5-HT）*体内90%5-HT存在于消化道；*中枢神经系统的5-HT占全

12、身含量的1%2%；*血液中5-HT被血小板摄取，占全身含量的 8%9%；*血液中5-HT很难进入中枢(血脑屏障),可以把中 枢和外周5-HT看作两个独立系统。一、5-HT的生物合成、重摄取和降解 羟化酶 脱羧酶 色氨酸 5-羟色氨酸 5-HT 色氨酸是必须氨基酸，从食物中获取。,重摄取：5-HT大部分被突触前末梢重摄取。降解：重摄取的5-HT部分储存于突触囊泡；部分被线粒体表面的单胺氧化酶降解。二、5-HT受体 7个类型(10种亚型)：5-HT17 1.G蛋白相关受体大家族 1)与腺苷酸环化酶偶联的受体：5-HT1 2)与磷脂酶C偶联的受体：5-HT2 2.配体门控离子通道大家族：5-HT3三

13、、中枢5-HT能神经元通路 1.胞体定位：低位脑干的中线上，称中逢核群(包括8个核团)。,2.纤维投射 1)上行纤维：腹侧束：前脑广大区域（到达室管膜和软脑 膜，可通过脑脊液到达其他脑区。背侧束：中脑导水管周围灰质和下丘脑后部 2)下行纤维：支配脊髓前角、后角、侧角,四、5-HT的生理功能 1.5-HT对各类神经元的影响(双重作用)抑制作用(通过5-HT1A和5-HT1C受体)；兴奋作用(通过5-HT2和5-HT3受体)1)对中枢神经元的影响：a)抑制感觉神经元：脊髓后角N元、外膝状体N元；b)兴奋运动神经元：面神经核、脊髓前角N元、侧角交感节后N元 c)抑制前脑神经元：海马等 2)对自主神经

14、节后神经元的影响：兴奋性2.影响摄食、体温、性行为、睡眠、痛觉、药 物依赖等,兴奋性氨基酸递质谷氨酸（Glu）*谷氨酸和天冬氨酸是中枢兴奋性氨基酸递质；*谷氨酸在脑内有多种生理功能，如参与蛋白质、多肽和脂肪酸的合成等；*谷氨酸在脑内的含量显著高于其它氨基酸。一、Glu的生物合成、重摄取和失活 1.葡萄糖三羧酸循环-酮物二酸转氨酶 的作用下加氨基生成Glu；2.谷氨酰胺谷氨酰胺酶作用下脱氨基生成Glu。3.突触前神经末梢和邻近胶质细胞摄取而失活。二、中枢Glu的分布 不同脑区Glu含量差别不大(2倍)，说明以Glu为递质的神经元在脑内分布十分广泛。,大脑皮质含量最高；小脑和纹状体次之；延髓和脑桥

15、更少；脊髓含量最低(区域性：后根和后角较多)。,三、Glu受体1.受体分型：1)离子型受体(阳离子通道)：NMDA受体：Ca2+通道 非NMDA受体：使君子氨酸受体(AMPA)海人藻酸受体(KA)(Na2+、K通道)2)代谢型受体：ACPD受体、L-AP4（与G蛋白偶联受体）2.受体分布：几乎所有的中枢神经元都有Glu受体；大脑皮质和海马受体密度最高；间脑和中脑等较低。,四、Glu受体介导的生理功能和病理作用 1.中枢神经系统兴奋型突触传递：NMDA、AMPA受体介导 2.参与神经元的可塑性：长时程增强（LTP）与学习记忆有关。3.兴奋毒作用(脑卒中、脑损伤、脑缺血)*急性细胞肿胀：非NMDA

16、受体激活时大量 Na2+内流，继发 Cl-和H2O内流。*延迟性细胞溃变：NMDA受体激活时Ca2+内流;代谢型受体激活时胞内Ca2+释放。,抑制性氨基酸递质-氨基丁酸（GABA）一、GABA的生物合成 脱羧酶 谷氨酸 GABA VitB6二、GABA的脑内分布(为单胺类递质的1000倍)主要分布脑内,外周神经和其他组织很少；黑质、苍白球最高；下丘脑、中脑其次；大脑和小脑皮质较低。,三、GABA受体：产生突触前或突触后抑制。GABAA受体：Cl-通道受体，产生突触后抑制；GABAB受体：Ca2+、K+通道受体，产生突触前和 突触后抑制；GABAC受体：Cl-通道受体，产生突触后抑制。四、GABA能神经纤维联系：多数GABA能神经元属中间神经元。1)皮层-纹体-苍白球-黑质-丘脑间GABA能联系 2)隔核-海马间GABA能联系 3)小脑-前庭外侧核间GABA能联系 4)延髓-脊髓间GABA能联系五、GABA的生理功能：抑制性调控,抑制性氨基酸递质甘氨酸（Gly）甘氨酸的代谢不十分清楚；脊髓含量最高，尤其是前角；甘氨酸受体主要分布脊髓、脑干和后脑；甘氨酸是脊髓中间神经元的抑制性递质。,