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1、1,化学药物临床研究的目的和设计,主讲人：卓宏讲习组成员：赵明、赵德恒、钱思源、杨进波、康彩练、王涛药品审评中心 2004.9,2,一、临床研究的基本要求二、临床试验的目的和内容三、临床试验的设计四、临床试验结果的评价,3,一、临床研究的基本要求,临床研究的基本条件临床研究的基本要求临床研究遵循的法规,4,5,临床研究的基本条件药学基础 药理毒理基础临床方案设计的基础考虑,6,药物临床试验的依据机理研究临床前动物安全性研究结果临床前动物药效学研究结果相同或类似产品的安全性、有效性研究结果相同或类似产品的应用现状对新药的评价具有参考意义,7,临床研究的一般要求,临床研究实施前的要求经国家药品监督
2、管理局批准在具有药物临床试验资格的机构进行试验用药品需检验合格对临床方案的要求,8,新药临床研究必须要遵循相关法规中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法药物临床试验管理规范（GCP）,9,二、临床试验的目的和内容,临床研究的内容临床试验的目的药代动力学研究与药物研发过程的关系,10,临床研究的内容,临床试验：期 期 期 期生物等效性试验,11,应当进行期、期、期、/期临床试验的新药：,未在国内外上市销售的药品。分类1改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。分类2增加适应症等补充申请,12,进口药品,未在国内外获准上市的：进行、期临床试验已在国外上市的：人体药
3、代动力学、随机对照临床试验（100对）进口原料药：使用其制剂进行临床研究,13,其他有上市基础的新药或相似情况下：进行验证性临床试验 或人体生物等效性研究,14,临床试验的目的,（一）期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。其他目的：处方、剂型的筛选,15,内容：,初始人体安全性和耐受性评估药物代谢动力学药效学评价药物活性的早期测定 根据需要进行,16,通过期临床试验,了解到人体可耐受的剂量范围为二期临床剂量选择提供依据为二期临床提供给药频率及给药时间了解到预期不良反应的性质及剂量范围,17,（二）期临床试验：探索
4、 治疗作用初步评价阶段,目的:探索药物治疗作用初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。内容：随机盲法对照临床试验,18,探索治疗作用,探索药物对于特定适应症的疗效、安全性探索适应症肿瘤（瘤种探索）,19,探索剂量：,新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料。采用3个以上剂量进行随机平行量效关系研究。剂量探索研究应达以下目的：确定合理的初始治疗剂量确定合理的、由疗效所指导的剂量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当调节。确定一个治疗剂量。超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加。,20,期临床试验其他目的：,评价潜在研究终点评价治
5、疗方案评价目标人群（例如轻度与重度疾病比较）,21,期临床试验的特点：,探索性阶段性早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系受试者范围窄治疗方案不确定,22,（三）期临床试验验证 治疗作用确证阶段。,目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请获得批准提供充分的依据为完成药品的使用说明书提供所需要的信息内容：具有足够样本量的随机盲法对照试验对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。,23,期临床试验的特点：,验证疗效适应症相对固定剂量、治疗方案相对确定受试者:更广泛疗程：对于预计长期服
6、用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。,24,（四）期临床试验扩大应用,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系改进给药剂量内容：大样本量的开放性试验,25,（五）生物等效性试验,目的：通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应内容：生物利用度比较试验（BE）（口服固体制剂）,26,药代动力学研究与药物研发过程的关系,药物吸收、分布代谢和排泄（A.D.M.E）特征的研究通常贯穿整个研发过程。阶段性特征：阶段性结果支持相应阶段研究期临床的药代动力学
7、研究主要目标是初步确定A.D.M.E特征。后期：亚人群 肝肾功能不全 老年人、儿童、妇女 人种 药物相互作用,27,三、临床试验的设计及实例分析,期临床试验、期临床试验人体生物等效性试验实例分析,28,期临床试验的设计 耐受性试验,设计方法受试者分组给药途径,观察指标试验终止结果分析注意,29,耐受性试验,内容：单剂量递增(SD)、多剂量递增(MD)设计方法：开放、基线对照/随机、盲法受试者：年龄 性别 健康标准 排除标准 剂量选择：根据临床前试验 参考同类药物临床使用的安全、有效剂量范围,30,耐受性试验,分组：一般35组，56人/组，810人/接近临床剂量组给药途径：剂型 临床前药理毒理试
8、验 临床拟用药途径观察指标：临床症状、体征 实验室检查,31,耐受性试验,特殊指标（动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官）多剂量耐受性试验的研究时间：通常：短半衰期药物1周左右 长半衰期药物2周左右试验的终止：,32,注意,每名受试者只接受一个剂量的试验从低剂量到高剂量，逐组进行试验前一剂量组无不良反应时，继续下一剂量组的试验某一剂量组出现一定程度的不良反应时，应立即终止试验（降低半个间隔）,耐受性试验,33,期药物代谢动力学试验:目的：了解药物在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据
9、。内容：单次给药多次给药进食对药物吸收的影响等,34,、期临床试验的设计基本原则：随机 对照 盲法 前瞻,35,随机：,将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。,36,对照：,对照组的主要目的：将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。,37,对照类型,安慰剂同期对照阳性药物同期对照量效关系同期对照 根据不同的试验目的选择不同类型的对照。采用优效性或非劣效性或等效性
10、设计。,38,安慰剂对照：,安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。,39,阳性药物对照：,阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。,40,阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。选择阳性对照药的原则：相同品种相同作用机制类似作用机制治疗相同适应症,41,盲法：,双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度地减少由于
11、受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。,42,试验设计的一般考虑,分组方法：给药方法适应症受试者选择标准,样本量的确定对照药观察指标结果分析,43,分组方法,平行组设计：最常见的验证性研究时所采用的设计。交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。析因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用。,44,用药方法给药途径：期临床试验用药途径剂量、疗程：非确
12、定性方案确定的方案,45,适应症：,适应症的确定依据：临床前动物药效学研究结果 同类药品的适应症 国外应用的适应症对具有多适应症的药物，应说明临床试验所选择适应症的理由。,46,受试者的选择标准：,入选标准：患有与新药适应症相同疾患诊断标准要采用临床上公认的标准签署知情同意书期一般应无其他严重疾患，期可适当放宽排除标准：有药物过敏史孕妇及哺乳期妇女严重肝肾功能不全、严重心血管疾病剔除标准：试验中发现不符合入选标准因不可预料的原因需要中断治疗患者自行退出严重不良反应,47,样本大小的决定,临床研究病例数应符合统计学和药品注册管理办法的要求。临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一
13、个可靠的回答。药物临床试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望而确定。,48,病例数,符合统计学要求期：至少100对期：试验组至少300例,49,观察指标,（1）疗效观察指标：应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观、适时适地。,50,主要终点：应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择次要终点：评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。主观的疗效观察指标人员培训实验室指标试剂要求,51,临床观察指标及检查时间：主要观察指标与次要观察指标 常规检
14、查、特殊检查 检查时间、流程表 疗效观察、不良反应观察明确疗效判断标准及疗效判断时间：明确终止、停止、结束临床试验：,52,（2）安全性观察指标 除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。,53,多中心试验,为研究结果的推广与应用提供更好的基础。高效的评价新药的方法方案必须统一方法标准化统一培训好的方案应使各中心间不均一性最小化。各中心各处理组的受试者分布相同，避免各中心病例数相差悬殊以及个别中心的病例数太少。,54,人体生物等效性试验的设计,生物利用度比较试验的目的：通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物
15、等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应，是评价新制剂的安全性和有效性的重要参数。考察制剂，而非主药制剂主要影响吸收程度、吸收速度,55,生物等效性：,一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。同种药物参比制剂相同条件随机分组、双交叉设计相同剂量规格、清洗期吸收程度无差异AUC吸收速度无差异Cmax、Tmax,56,人体生物利用度：,反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对份量和速度的药代动力学指标。人体生物利用度是考察药品内在质量的重要指标。生物等效性是证明等量相同药物的不同制剂具备质量一致性的主要依据。,57,分析方法：,HPLC、GC、GC-M
16、S、LC-MS、生物学方法等要求：特异性线性范围：包括血药浓度变化范围准确性：高、中、低三个浓度，5次，回收率70%精密度：日内、日间，可用RSD%表示灵敏度：3-5倍消除半衰期时的药物浓度；1/101/20的Cmax。样品稳定性质量控制：每批制备标准曲线（5个点以上）、测定质控,58,试验设计1个受试制剂：双周期交叉试验设计注意：随机分组；间隔周期至少1周（或10个半衰期）,周期1周期2 一组 T R 二组 R TT：受试制剂；R：参比制剂。,59,2个受试制剂：33拉丁方式设计 周期1 周期2 周期3一组 T1 T2 R二组 T2 R T1三组 R T1 T2T1：受试制剂1；T2：受试制
17、剂2；R：参比制剂。,60,剂量：与临床用药剂量一致研究过程受试者：禁食过夜；早空腹服药，4小时后进统一餐管理：观察室内进行，有医务人员监护药代动力学分析必须提供的药代动力学参数：（可使用公认的计算机软件进行计算）AUC0-t：梯形法计算Cmax：实测值Tmax：实测值,61,F值的计算：F值=AUCT/AUCR100%生物等效性评价：AUC的90%可信限：80125%（对数转换方差分析（周期间、制剂间无显著差异）、双单侧t检验（t1,t2的P值均应小于0.05）；Cmax的90%可信限：70143%（对数转换方差分析、双单侧t检验）；,62,实例分析,某透皮贴剂 期临床试验设计：探索治疗作用
18、研究目的：比较试验药、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2）、安慰剂、阳性对照疗程：12周,63,实例分析,探索剂量研究目的：评价四种剂量（10、20、30、40cm2）的贴片与阳性药比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、40cm2、阳性药疗程：6周双盲,64,实例分析,探索剂量研究目的：评价三种剂量（10、20、30cm2）的贴片与安慰剂比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、安慰剂疗程：12周双盲 12周开放，剂量调整平行剂量-效应研究 28周开放，固定剂量,65,实例分析,期临床试验设计：疗效验证研究目的：比较试验药（期已
19、确定剂量）、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2）、安慰剂、阳性对照疗程：12周,66,四、临床试验结果的评价（一）有效性评价,有效性分析的影响因素非阳性试验结果的原因临床意义,67,有效性分析的影响因素：,特定的统计方法，统计人口调整或基线测量和同用药物，中途退出和丢失数据的处理，多种比较的调整，多中心研究的特殊分析（多中心效应），中期分析的调整。,68,非阳性试验结果的原因：,治疗无效受试者选择错误在试验设计和/或实施中质量差统计把握度过低,69,低把握度的常见原因,低把握度试验：治疗差别真实存在而试验的样本量不足以检出存在的差异原因：过高地估计治疗的预期效果 低估了变异性
20、 样本量不足 试验质量差,70,具有临床意义的有效性判断,在判断药物的有效性时，并不是脱离临床实际的单纯的统计学数字判断，必须将统计学数值的变化结合治疗疾病后病情改善的临床意义，做出是否有效的结论，同时对药物在相应疾病的治疗学上做出定位。,71,（二）安全性评价,安全性评价的困难安全性评价的要点综合的安全性评价对药物的风险/利益比分析,72,安全性评价的困难,缺少完善的、已建立的数学工具不像疗效评价那样有严格、公认的标准不像流行病学研究有足够大的样本统计问题：事后回顾和非假定检验 单个研究的统计效力补充分,73,安全性评价的要点,数据充分（受试者/暴露/相互作用）所有不良反应事件（少见的、严重
21、的、和剂量相关的）与对照组比较（安慰剂和活性药物）与同类药物有关的特定安全性问题药物代谢：肝肾清除率 肝功能不全患者中的研究 P450同功酶系统识别 与其他药物和食物的相互作用,74,综合的安全性评价：,临床试验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；应更加关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与杂质的关系、与制剂学的关系；结合中国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系；分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。,75,对药物的风险/利益比分析：,对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值。,76,试验或设计中其他需要关注的问题,临床试验的质量控制统计学作用申报单位对产品评价的前瞻性、回顾性和客观性,77,新药开发例证,一个新成分新药申请的52项临床研究药代动力学研究 12生物等效性 4药物相互作用 5整体药效学 7血流动力学/生压素 8有效性/安全性研究 16,78,结语,
