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1、1,临床试验设计方案的撰写,李会庆,2,临床试验方案设计的重要性,确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠获得知情同意,3,临床试验方案（Protocol）,详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德,4,三要素,实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应,受试对象,实验效应,处理因素,5,临床试验方案（Protocol）,由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的
2、专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP 规定了临床试验方案应包括的内容,6,临床试验研究方案的内容（I）,临床试验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准,7,临床试验研究方案的内容（II）,治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证,8,临床试验研究方案的内容（III）,伦理学要求数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献,9,1.首
3、页,题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究-一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验A Phase I,Single Center,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Study to Investigate the Safety,Tolerability and Pharmacokinetics of Oral*Tablets Once Daily for 6 Days in Healt
4、hy Chinese volunteers.方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO,10,2.方案摘要,题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数 研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程,11,3.背景,试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效,12,4.试验目的,试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确,13,4.试验目的,目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性如：沙美特罗/丙
5、酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性 To evaluate the safety,tolerability and PK profile of*10 mg tablets administered orally once a day for 6 days in Chinese male and female volunteers,14,5.试验设计,随机、对照、盲法研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期样本量、中心数,15,6.研究对象的选择（受试对象的确定）,诊
6、断正确诊断方法：慢性纤维空洞型肺结核-“老年慢性气管炎”诊断标准：防止一过性的症状：抑郁、高血压 先对病人近三天不用药的情况下进行血压测定，测两次取平均数。如果两次测定的平均数为舒张压12kPa(90mmHg)，收缩压26.7kPa(200mmHg)，则在测定后用安慰剂的情况下于第二三周再作两次同样的测定，以计算出收缩压和舒张压的均数。如果：12kPa(90mmHg)平均舒张压14.7kPa(110mmHg)，同时，平均收缩压24kPa(180mmHg)，则病人可参加试验，随机分配到降压药治疗组或安慰剂,16,病情、病理类型等要有明确的规定:根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻
7、度和中度哮喘 纳入标准排除标准退出试验的标准,6.研究对象的选择（受试对象的确定）,17,6.1 纳入标准,年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意,18,病例入选标准（例）,年龄1865岁；确诊为类风湿性关节炎；入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；病人已签署知情同意书；,19,6.2 排除标准,疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况,20,
8、排除标准（例）,患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,21,6.3 退出试验的标准,病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出,22,退出试验的标准（例）,服药过程中出现其他疾病影响药效观察；患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超
9、过3天；试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；严重不良事件或意外妊娠 依从性差失随访 研究对象要求退出 研究者认为研究对象有必要终止本项研究,23,7 试验用药品以及治疗方法（处理因素）,药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理 合并用药的规定非药物治疗的处理手术、护理、饮食治疗等,24,7.1 试验用药品,名称:试验药、对照药对照药选择的理由剂量规格包装：双盲的包装标签,25,7.2 试验药品的分配,随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由,26,7.3 治疗方法,安慰剂导入期（筛选期、清洗期）
10、治疗期基础治疗、辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定,27,7.3.1 剂量、给药方法与疗程,以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论,28,7.3.2 剂量调整,对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药应预先规定标准和剂量,29,7.3.3 辅助治疗,基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）如心衰、糖尿病治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应
11、用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：睑腺炎 切开引流？,30,7.4 药品的管理,发放清点保存回收,31,8.临床试验的实施步骤,流程图：随访安排观察指标和受试者的试验程序随访时间和检查项目表每项检查的具体内容、观察指标依从性：依从性的评价标准：各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为80%以上的病例作为符合方案分析集的对象。提前退出病人的处理,32,8.1 试验程序,从病人的入组开始，每次随访的具体时间和内容时间间隔和时间窗检查项目所需收集的资料：如不良事件药品发放和回收记录提前退出病人的处理,
12、33,资料事实资料：年龄、性别，过去治疗情况 测定资料：中心实验室以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常 虚拟中心实验室（Virtual Central Laboratory-VCL）是向参加试验的实验室发放标定物(Colibrator)，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值。临床评定：各种量表病人主诉：疼痛,9 临床试验疗效评价（效应指标）,34,病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面,35,主要和次要评定
13、指标：I 安全性II、III 有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标实验室检查指标测定方法：如细菌培养、心电图评分方法疗效评定,9 临床试验疗效评价（效应指标）,36,10.安全性评价,定义评价内容：临床、实验室指标、生命体征等严重程度与试验药物的关系严重不良事件的定义和报告制度处理和随访,37,不良事件（Adverse Events-AE）：指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良反应（Adverse drug reaction-AR,ADR）是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非预期的、与药品应用有因果关系的反应。,1
14、0.安全性评价,38,不良事件与试验药物的关系评定等级：,10.安全性评价,39,11.统计分析,样本量估计：方法统计分析数据集意向性治疗的原则-ITT（Intention to Treat)指对主要分析应当将所有随机化了的病人作为所分到的处理组的病人进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划的治疗过程 有益于防止偏性，但实际工作中有困难,40,全分析集（Full Analysis Set-FAS）全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病例中，由所有随机化了的病例中以合理的方法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化了的病例 剔除的情况违反合法性：错误入组病人未曾
15、用药没有任何数据失访病人在失访后数据推算 CFLO，即把最后观察到的数值往后移（Carrying Forward of the Last observation）复杂数学模型推算,11.统计分析,41,符合方案集(Per Protocol Set)，(有效病例)指全分析集中更加符合方案的病例。完成了预先确定的治疗的最小量：如服药率70%主要变量可以测定 没有重大的对方案的违反 安全集（Safety Set-SS经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录至少有一次安全性评价的病人(国内)统计分析计划,11.统计分析,42,12.试验质量控制和保证,监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序CRF的完成、修改、记录等规定,43,13.伦理学要求,伦理委员会的批准 获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿,44,14.数据收集和管理,填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管,45,
