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1、,他汀应用与冠心病防治-贵在坚持,LDL-C是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因干预胆固醇是冠心病防治不可缺少的措施他汀是降低胆固醇的首选药物停用他汀治疗将剥夺患者长期获益的机会坚持他汀治疗停药3个月LDL-C及CRP恢复到治疗前水平斑块的发生、发展 不稳定 破裂、引发事件重新开始,充分的循证依据表明高危患者应早期强化坚持他汀治疗,1.长期坚持他汀治疗的必要性,慢性、进展性 冠心病/缺血性脑血管病/外周血管病等都是动脉粥样硬化性疾病，而动脉粥样硬化是一个长期的、进展的过程多灶、弥漫性 动脉粥样硬化性疾病是全身性疾病,包括新发展起来的血运重建和基因工程等现代疗法都是局部性治疗,AS的特点
2、决定了治疗的长期性,现有针对AS治疗措施的局限性,心血管疾病的二级预防必须建立在坚持长期干预的基础上根据胆固醇代谢的特点，达标后停药会造成血脂水平的再度升高,(HMG-CoA),HMG-CoA还原酶（合成限速酶）,胆固醇70%是内源性合成的，是个持续不断的过程,胆固醇的内源性合成持续不断的过程,乙酰辅酶A,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,角鲨烯,胆固醇,1999年4月1日 至 2001年3月31日，加拿大，渥太华来自102家医院急诊的7,285例急性心梗生存者的出院后随访使用倾向分数统计方法，将人群使用他汀的倾向五等分(倾向性分别为7.8%、18.9%、30.1%、51、73.8%）
3、评估3年的全因死亡与提高院外他汀处方的关系,冠心病二级预防中失去的机会 缺乏他汀的持续治疗对心机梗死生存者死亡率的影响,Am Heart J 2006;151:969-75.,渥太华地区人群分析,2002年渥太华地区估计有18,257名AMI患者，其中3651名处在处方他汀的最低分位数,Am Heart J 2006;151:969-75.,院外没有持续他汀治疗意味着更多死亡,2.冠心病患者坚持长期他汀治疗的重要性,长期坚持治疗重要性的证据,4S、ASCOT-LLA延长治疗显示：延长治疗，持续获益！,Strandberg TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771
4、-7 Presented at ESH,14,June,2006,4S及其延长期研究,所有原因死亡,辛伐他汀,累积事件发生率(%),冠脉死亡,冠脉死亡,心血管死亡,安慰剂,0,5,10,15,20,25,相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.016,0.76(0.64-0.90)P=0.002,0.83(0.71-0.98)P=0.023,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,12,随访时间(年）,随访时间(年）,随访时间(年）,Strandberg TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771-7,
5、两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂水平有关,2006年ESH最新公布：ASCOT-LLA延长治疗持续获益,ASCOT-LLA及其延长期研究设计,原安慰剂组在年接受阿托伐他汀10mg/日治疗,Presented at ESH,14,June,2006,ASCOT-LLA及其2.2年延长期研究延长期治疗患者持续获益,Presented at ESH,14,June,2006,坚持长期应用充分剂量他汀重要性的证据,ALLHAT-LLA：Less is LessALERT：ALERT研究及延长治疗显示：只有更大幅度降
6、低LDL-C，更长时间治疗，才能显著获益！足剂量才能显著降低事件,ALLHAT Research Group,JAMA 2002;23:(2981-3042).,ALLHAT-LLA降压治疗预防心脏研究血脂分支,设计与ASCOT相似降脂部分治疗：普伐他汀40mg/日 vs.“常规”治疗（医生自己选择）随访4.8年,ALLHAT-LLA LDL-C降低幅度：平均16.7%,P=0.88,P=0.16,ALLHAT Research Group,JAMA 2002;23:(2981-3042).,Less is Less总死亡率和主要冠脉事件无显著差异,ALERT study investigat
7、ors,Lancet 2003;361:202431 American Journal of Transplantation 2005;5:29292936,ALERT及其延长期研究(Assessment of LEscol in Renal Transplantation,欧美多国肾移植患者（n=2102）总胆固醇 4090 mmol/L随机接受氟伐他汀 40 mg 每日（n=1050）和安慰剂（n=1052）随机双盲随访 5.1 年,此后开放随访 2 年，并且剂量增加到80mg/日主要终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、冠脉介入操作,ALERT study investigators,La
8、ncet 2003;361:202431,ALERT研究5年（40mg/日）的首要终点结果未达到显著差异,American Journal of Transplantation 2005;5:29292936,p=0.139,80mg/日,ALERT及其延长期研究的首要终点：延长并增加剂量才达到显著差异,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR.BMJ,2003;326:1423,他汀长期治疗的现状,他汀干预太晚他汀干预太少他汀干预时间太短,2006年血脂达标率有所提高
9、，但高危人群仍不理想,中国21家省部级医院和6家地市级医院调查结果，第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,2006年11月30日;中国医学论坛报,LDL-C达标率%,n=137,LDL-C160mg/dl,n=118,LDL-C130mg/dl,n=153,LDL-C130mg/dl*,n=361,LDL-C100mg/dl#,n=1325,LDL-C70mg/dl,n=2094,85.4%,78.0%,61.4%,30.5%,22.3%,33.8%,*基线LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl为达标目标值#基线LDL-C100mg/dl,LDL-C下降30%为达标
10、目标值,24%,血脂异常患者依据2004年ATP不同危险分层LDL-C达标率,出院一年后药物治疗状况,CPACS研究：出院后只有30患者坚持服用他汀,坚持服药(%),一级和二级预防中他汀治疗依从性低,Jackevicius CA et al JAMA 2002;288:462-7,质量控制计划对美国140个医疗单位就诊的48586例冠心病患者治疗分析显示:仅有39%病人在服用降脂药物第三次美国全国卫生和营养调查结果表明:仅有11%冠心病患者使用降脂药物,Am J Cardiol.1999;83:1303-1307.Arch intern Med.2000;160:1361-1369,中华心血管
11、病杂志 2004,32(Suppl2):318,冠心病院内和随访(1.7年)时心脏保护药物使用情况,影响他汀长期治疗的障碍,对胆固醇的危害了解不够血脂异常并不表现特殊症状，发展缓慢，不能引起患者应有重视过分相信饮食疗法而忽略药物治疗相信广告宣传误导，服用一些疗效不确切的药物与保健品等,他汀治疗顺应性差的原因,血脂降至正常后即停药或减少剂量对药物的副作用过分担心,造成不敢服药或停药现象 药物价格问题，他汀类药物价格较高，也限制其应用,中华心血管病杂志 2004,32(Suppl2):318,冠心病患者停药原因的分析,医师调查,12.9%不了解冠心病LDL-C目标值43.3%不了解血脂筛查对象32
12、.4%不清楚调脂治疗的首要目标26.4%仅依据化验单参考值范围判断血脂异常20.5%认为血脂达标后即可减量或停药42.2%不进行疗效监测,(2004年中国胆固醇教育计划，3000余名各级医师血脂异常规范化治疗调查资料),他汀长期治疗的安全性,他汀安全性报告,2002年8月，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议2006年4月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告 他汀治疗十余年的循证历程:安全性无庸质疑,他汀安全性的困惑,肝脏功能的影响?肾脏功能的影响
13、?肌肉系统的影响?神经系统的影响?肿瘤危险的影响?,他汀对肝脏的影响,他汀引起肝酶升高的发生率,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with eviden
14、ce of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀与肝功能衰竭,肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与他汀无关！,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀,至今
15、尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,诊断策略,病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否合并肝功能不全症象?,原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣停用可疑损肝药物,他汀治疗过程中的监测-国外,肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周,没有科学依据支持长期监测的必要性
16、，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2.48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,他汀治疗过程中的监测-中国,FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是例 大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近FDA 几乎
17、没有发现他汀引起急性肾损伤的证据大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果,他汀对肾脏的影响,建议启动治疗前评价肾功能，但在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量,NLA关于肾脏功能与他汀安全性的推荐,他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况考虑剂量调整慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。,肾功能对他汀剂量的影响,根据肾功能调整他汀剂量 药物 GFR(m
18、L/min/1.73 m2)降低调整 6090 1559 15 阿托伐他汀 不 不 不 氟伐他汀 不?洛伐他汀 不 50%50%普伐他汀 不 不 不 辛伐他汀?,临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率1.5%-3%，临床实践中报道比例为0.3%-33%21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方,他汀对肌肉的影响,NLA关于肌肉系统与他汀安全性的推荐,注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等)伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不
19、管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减量）。如CK中度或明显升高，则停用他汀。,低胆固醇水平不增加肿瘤危险 他汀降脂并不增加肿瘤危险他汀不具有抗癌作用meta分析显示:他汀对肿瘤和肿瘤死亡危险呈中性作用,他汀对肿瘤危险的影响,接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见他汀并不会引起外周神经病，也不损害记忆或认知功能甚至有个别报道阿托伐他汀可防止认知功能下降 他汀治疗不增加脑出血的风险,他汀对神经系统的影响,他汀应用的效益和风险,和安慰剂相比，他汀使不良事件增加39%OR=1.4;95%CI,1.09-1
20、.80,p=0.008肌溶解或CK10倍，AR=0.03%,NNH=3400肌溶解，AR=0.01%,NNH=7428,风险,效益,和安慰剂相比，他汀减少临床事件发生26%（OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p0.001)ARR=3.82%NNT=27,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,他汀组36,062例，安慰剂组35,046,美国预防服务特别委员会：权衡阿司匹林的益处和风险,事件 基于治疗5年的1000例患者 CHD风险2 CHD风险5 CHD风险10防止MI 6 14 28GI出血 5 5 5卒中脑出血 1
21、1 1,接受他汀类或阿司匹林治疗1年出现下列情况的人数:导致胃肠道出血*导致致死性胃肠道出血*阿司匹林 248 2066 导致严重的肌炎 导致致死性的肌炎 他汀类 100,000 1,000,000,*Derry S,Loke YK.BMJ 2000;321:1183-87Thompson PD et al.JAMA 2003;289:1681-90,他汀类的安全性,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2.48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,目前他汀治疗过程中的安全性监测,在没有其他更优越降脂药物取代他汀之前 冠心病治疗应坚持采用,他汀药物充分剂量长期治疗,
