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1、药物代谢:在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外,是药理学研究的重要组成部分。第相生物转化（Phase）：主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或暴露出极性基团，如羟基，羧基，巯基和氨基等 第相生物转化（Phase）：轭合反应（conjugation）将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷光甘肽经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。少数药物经第相即可排出体外，无需经过第相,药 物 代 谢,第九节 代谢转化,细胞色素P-450酶系还原酶系过氧化物酶和其它单加氧
2、酶水解酶,药物代谢的酶,第相生物转化,细胞色素P-450(cytochrome P-450)细胞色素P-450是光面内质网上的一类含铁的膜整合蛋白,因在450nm波长处具有最高吸收值,因此而得名。细胞色素P-450参与有毒物质以及类固醇和脂肪酸的羟基化,是主要的药物代谢酶系。肝脏细胞色素P-450(CYP-450)是生物体内主要的解毒酶系，负责外源性物质及某些内源性物质的生物转化，在解毒和生物活化中起着重要作用，它可被某些化合物诱导或抑制，从而影响其他化合物(包括药物)的代谢转化，影响其生物活性或毒性。诱导：保肝药物 抑制：如硫化氢，砷化物，柚子汁等，影响细胞的氧化过程,羟基化涉及四个基本反应
3、被氧化的物质同细胞色素P-450结合细胞色素P-450中的铁原子被NADPH还原氧同细胞色素P-450结合底物结合一个氧原子被氧化,另一个氧原子用于形成水。NADPH:还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,重要的功能是使氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH)。NADP:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,目前已发现至少有53个基因和24个假基因,其中有显著意义的遗传多态性的酶有34、26、219、12、2。34是代谢药物最多的一种代谢酶,它代谢目前市场上55%的常用药物,如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。现已发现34的变异体近20种,不过能导致个体对药物反应改变的不多。1998年
4、发现了34变异体,带有这种变异体的人,用化疗药物治疗时白血病发病率比未带者低。,还原酶系-催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系CYP-450氧化-还原酶系:催化重氮基和硝基化合物还原成芳伯胺醛-酮还原酶:需要NADPH/NADH作为辅酶,既还原醛,酮为醇,也会使醇脱氢生成醛,酮.谷胱甘肽还原酶醌还原酶,过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常对杂原子进行氧化。前列腺素内过氧化物合成酶过氧化氢酶髓过氧物酶 Myeloperoxidase单加氧酶：CYP450，黄素单加氧酶（Flavin monooxygenase，FMO），
5、多巴胺羟化酶,水解酶参与羧酸酯与酰胺类药物的代谢酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶，丝氨酸内肽酯酶，芳磺酸酯酶，磷酸二酯酶，葡萄糖苷酸酶，环氧化物酶酰胺类化合物较酯难水解，大部分酰胺类药物以原型从尿中排出。,一.氧化反应芳环及碳-碳不饱和键的氧化饱和碳原子的氧化含氮化合物的氧化含硫化合物的氧化醇醛的氧化,含芳环药物的代谢,芳环在代谢过程先成环氧化合物，再裂环成酚。苯环上如有NH2、CH3、OCH3等推电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优。苯环上如有NO2、CONH2、COOH等拉电子基团，代谢氧化便减慢,甚至不发生芳环的氧化代谢。苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在位阻较小的位置。,降压
6、药可乐定,抗通风药丙磺舒,芳环不代谢,芳环不代谢,重排,环氧化物酶,谷胱甘肽-S转移酶,生物大分子亲核基团X,抗癫痫药苯妥英,抗炎药保泰松,活性更强,毒性变低,无活性，占代谢物5070；CYP2C9/2C19基因多态性与苯妥英抗癫痫个体剂量差异,氯丙嗪,100多种代谢物，其中7羟基代谢物为一种活性代谢物,羟化失活,NSC703786Phase,苯并芘致癌的机理,含烯烃和炔烃药物的代谢,抗癫痫药卡马西平 代谢活化产物 尿液排出,黄曲霉素B1代谢途径,炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度快:,酶失活:炔雌醇,含脂环和非脂环结构药物的氧化,饱和碳原子的氧化,+,-氧化:长碳链的烷烃在碳链末端甲基
7、上氧化生成羟基,羟基化合物被脱氢酶进一步氧化生成羧酸;-1氧化:长碳链的烷烃在碳链末端倒数第二位碳原子上发生氧化,抗癫痫药丙戊酸钠,异戊巴比妥,戊巴比妥羟化 司可巴比妥羟化,SP2连接碳氧化,饱和脂环较易氧化,一般在环己基的C3,C4上氧化,并有顺反立体异构,和SP2碳原子相邻碳原子的氧化羰基的碳,芳基的苄位碳及双键的碳,镇静催眠药 安定(Diazepam),羟基安定(Temazepam),失活,延长作用时间,镇痛药喷他佐辛(Pentazocin),睾酮,1R,1S,抗高血压药物美他洛尔,1R1S,其它结构类型碳原子的氧化,R为烷基烷烃氰化物的毒性:,发生在和氮原子相连接的碳上,N-脱烷基和脱
8、氮反应N-氧化反应,含氮化合物的氧化,苯甲吗啉,氮化合物的氧化 氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物，羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。2萘胺有致癌作用，而1萘胺无致癌作用,氮氧化物 抗组胺作用减弱,氯环嗪 Chlorcyclizine,米帕林(mepacrine)抗疟作用增加,N-脱烷基化和脱胺反应 反应的条件是具有氢原子,氢被氧化成羟基,得到不稳定的羟基胺,再自动裂解.,多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸。,普萘洛尔的两条代谢途径Propranolol,苯丙胺,外科麻醉药氯胺酮，K粉,Lidoca
9、ine 极性增大 难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性,抗抑郁药米帕明(imipramine)代谢,Imipramine Desipramine,作用快，副作用小,N-异丙甲氧明 甲氧明 临床用于升高血压,取代的酰胺和芳香胺也发生类似的脱N-烷基化反应,N-氧化反应可逆反应1.主要为叔胺和含氮芳杂环2.伯胺和仲胺较少发生,如果没有氢,氧化代谢成羟胺、亚硝基或硝基化合物3.酰胺类反应类似参加的酶:黄素单加氧酶CYP450酶系单胺氧化酶,抗高血压药胍乙啶 较稳定,抗组胺药赛庚啶-N-氧化物 无-N-氧化物生成,减肥药芬氟拉明Fenfluramine,抗麻风病药氨苯砜,芳香伯胺,仲胺的毒副作用机理,含氧化
10、合物的氧化烷氧基代谢转化成羟基，脱烷基实际经过氧化为羟基化合物的中间步骤。镇咳药可待因-吗啡,恩卡尼（Encainide）ODE 活性更强,抗心律失常药恩卡尼的代谢,NDE 活性相当,吲哚美辛,含氧化合物的氧化主要在微粒体混合功能酶的催化下进行O-脱烷基化反应速度与烷基链长度及分支有关:链越长,分支越多.速度越慢长链会发生和-1氧化有两个或以上醚基,一般只有一个氧化,狗,血压维持药 甲氧明,含硫化合物的氧化,S-脱烷基氧化脱硫S的氧化,S-脱烷基,氧化脱硫:,硫喷妥 戊巴比妥,S-氧化反应:,氯丙嗪氧化 硫利达嗪的氧化,硫利哒嗪 美索哒嗪抗精神病活性:1 2,阿苯哒唑,肠驱虫活性更强,无活性,
11、甲醇乙醇雌二醇,甲酸,乙醛儿茶酚胺、色胺等与生物大分子作用肝脏毒性,醇和醛的氧化,酸中毒和视神经损伤,抗炎药甲灭酸的代谢:,二.还原反应羰基的还原硝基的还原偶氮基的还原,羰基的还原,醋磺己脲,S-(-),镇痛药S-(+)-美沙酮,3S,6S-(-)-美沙醇,R-华法林易还原,S-华法林高浓度时还原,R,S-华法林醇,S,S-华法林醇+S,R-华法林醇4:1,某些手性药物消旋物代谢上存在差异,不代谢，作用时间延长,华法林warfarin 苯丙香豆素 phenprocoumon,羰基还原，抗凝血活性降低,鸡,人和兔,阿片受体拮抗剂 纳络酮,6,6,硝基的还原,抗惊厥药 氯硝西泮Clonazapam
12、,抗虫药 尼拉达唑Niridazole,氯霉素,还原为羟胺,抗菌药 呋喃西林Nitrofurazone,偶氮基的还原,抗结肠炎药 柳氮磺吡啶(Sulfasalazine),其它基团的还原 N-氧化物,二硫键,亚砜,双键,醌都可以还原成相应的叔胺,硫醇,酚等.,丙米嗪,三.脱卤素反应,氧化脱卤素,还原脱卤素,四.水解反应,芬太尼,可卡因,体内水解位点,体外肝酶水解位点,抗心率失常药 普鲁卡因酰胺 60%以原型从尿中排出,局麻药 普鲁卡因 水解很快,R-水解,高铁血红蛋白症,S-,局麻药 丙胺卡因,肝脏水解R-(-)-异构体,大脑水解s-(+)-异构体,镇静药 奥沙西泮,水解反应经常用来设计前药P
13、rodrug稳定酚基和醇基减少药物的刺激性(COOH)延长作用时间改善药物味觉,第相生物转化,乙酰化反应N-葡萄糖醛酸苷化反应,葡萄糖醛酸苷酰化反应甘氨酸结合反应,O-葡萄糖醛酸苷化反应O-硫酸化反应,葡萄糖醛酸的轭合硫酸酯化轭合氨基酸轭合谷胱甘肽轭合乙酰化轭合甲基化轭合,轭合形式,葡萄糖醛酸的轭合 常以UDPAG以辅酶形式存在 轭合后以糖苷键存在,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPAG),齐多夫定的代谢,3-O-糖苷物阿片拮抗剂(弱),6-O-糖苷物阿片激动剂(强),硫酸酯化轭合,3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸 PAPS,支气管扩张药 沙丁胺醇 Albuterol,硫酸酯化位点,新生儿和39岁的儿童:
14、硫酸酯化,成人:葡萄糖醛酸苷化,硫酸酯化-葡萄糖醛酸苷化 相互竞争,羟胺和酰基羟胺是磺基转移酶的较好底物:如Phencetin的肝,易产生 肾毒性,氨基酸轭合许多羧酸类药物和代谢物的轭合反应在辅酶A作用下得酰化物,在N-酰化转移酶作用下完成参与轭合的羧酸:芳香羧酸,芳乙酸,杂环羧酸参与的氨基酸:内源性或食物中,以甘氨酸最常见,抗组胺药 溴苯那敏 Brompheniramine,R-布洛芬 无效,S-布洛芬 有效,谷胱甘肽轭合1.巯基有亲核作用2.巯基的氧化还原作用3.谷胱甘肽结合物不是最终代谢产物,降解成N-乙酰硫醚氨酸排出.,降血脂药氯贝特(clofibrate),乙酰化轭合 1.乙酰化使体
15、内亲水性的氨基结合成水溶性较小的酰胺,一般是外来物的去活化反应.2.乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化,再将乙酰基转移到被酰化的药物氨基上 3.碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺,乙酰化较少进行;芳香伯胺易进行乙酰化:磺胺、肼(异烟肼)、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。,普鲁卡因胺Procainamide,乙酰卡尼 Acecainide,抗心律失常,诱发红斑狼疮 无此副作用,甲基化轭合药物代谢较为少见的途径降低被结合物的极性和亲水性一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性以S腺苷L甲硫氨酸（SAM）为辅酶，在甲基转移酶作用下甲基化,扩支气管药 特布他林,
16、非儿茶芬结构一般不发生甲基化轭合,甲基化受阻,沙丁胺醇(sulbutamol)扩张支气管，作用比异丙肾上腺素强而持久,药物代谢在药物研究中的应用,设计更安全有效的药物对先导化合物进行优化为大规模临床研究做准备提高生物利用度指导设计适当的剂型解释药物的作用机理寻找和发现新药,结构修饰改变代谢转化的速率a.结构修饰阻滞代谢转化,美托洛尔(metoprolol),倍他洛尔(betaxolol),双氯芬酸 芬氯酸半衰期 约1h 20h,易羟基化,肝脏,微粒体酶,局麻药/抗心率失常药 利多卡因,失活,抗心率失常药物 妥卡胺,易羟化,消除迅速,避孕药 甲地孕酮,b.加速药物的代谢转化,抗心律失常药胺碘酮 ATI2001,肝/肺/肾毒性,长效神经肌肉阻滞剂 十烃溴铵 氯化琥珀胆碱副作用：术后肌肉疼痛,
