《传出神经药理》PPT课件.ppt

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1、Lecture 1,传出神经系统药理 Drugs That Act in the Efferent Nervous System,南京医科大学NAJING MEDICAL UNIVERSITY,第二篇,药理学系 刘 磊 先知楼1203(025)86862884,关于药理学的几个问题：,1.如何梳理这么多杂乱无章的内容？及如何对待每个章节的学习？2.针对每个具体药物的药代动力学与药效动力学，应该如何区别对待？3.关于药物名称的记忆？书上的小字部分？4.关于药理学习的几个阶段，学习结束后的基本目标(评价)？5.我的讲课基本特点？如何记录笔记(建议)？我们的专业？,记学名，现在国家正在进行规范药物名

2、称，商品名附在学名后面。商品名无穷尽。如：左氧氟沙星（左旋氧氟沙星，左氟沙星，左利欣，左福欣，左福康，左克（注），利氧沙星，利复星，利福星（注），达芬泰星，天力达，天福欣，来立信，莱奥莘，来弗斯，莱美兴（注），可乐必妥，刻定，金诺乐曼（注），金裕星，乐朗，奥维丽，田沙威，安理莱，诺普伦，维沙欣，沙严隆，优普罗康，西普克定，康素，裕力兴，泉盈，迪诺新，强普信，瑞科沙，一品，京必妥新，妥必素，帅威，名力爽，彼妥，同林，丽珠强派，德宁，优速劲，恒奥（注），清康（注），Cravit,Outline,chapter 5 传出神经系统药理概论 chapter 6 胆碱受体激动药 chapter7 抗胆碱酶

3、药和胆碱酯酶复活药 chapter 8,9胆碱受体阻断药 chapter 10 肾上腺素受体激动药 chapter 11 肾上腺素受体阻断药,传出神经系统药理概论GENERAL INTRODUCTION,Chapter 5,Part 1 传出神经系统的分类 Part 2 传出神经系统的递质-受体Part 3 传出神经系统的生理功能Part 4 作用于传出神经系统的药物,Key points,掌握:1.乙酰胆碱及去甲肾上腺素作用的消除方式；2.受体分类、分布、效应及传出神经系统药物分类熟悉:1.受体激动的信号传递方式 2.传出神经系统的生理功能；(注：请对P45 上图P55页表格给予特别关注),

4、Part 1 传出神经系统的分类,NS,中枢神经抑制药:镇静催眠药等,中枢神经兴奋药:咖啡因、尼可沙米等,传入神经：局麻药,一、传出神经的解剖分类,植物神经系统,（自主神经,ANS）,传出神经,CNS,PNS,NS:神经系统；CNS:中枢神经系统；PNS:周围神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,支配骨骼肌,主要支配内脏、平滑肌和腺体等效应器,传出神经系统药物,动神经系统 植物神经系统 躯体运动反射 自主运动神经,？,共同点：都受大脑皮层及皮层下各级中枢的控制。区别点:1.支配对象不同（其他/骨骼肌）；2.植物神经需换神经元,运动神经不换(无神经节)；中枢植物神经节 效应器 中枢骨骼肌

5、 3.植物神经不受意志控制,运动神经受意志控制。4.植物神经在外周组织形成范围广泛的神经丛，而运动神 经无这种网状结构；5.植物神经节后纤维无髓鞘，运动神经是有髓鞘神经纤维,所以当脊髓传出神经切断后，受它支配的骨骼肌就失去 了肌张力完全瘫痪萎缩,而平滑肌和腺体则一般表 现某种程度的自主性活动,并不依赖于完整的神经支配。,植物神经VS运动神经?,中枢部位不同：交感神经：源于脊髓T1-L3节段；（故又称胸腰神经）副交感神经：源于脑干、，骶髓S2-S4节段（故又称颅骶神经）支配范围不同：交感神经广泛分布全身效应器官:头颅各器官,胸腹腔内脏,全身皮肤粘膜血管。副交感神经分布非常局限:大部分血管、汗腺、

6、立毛肌及肾 上腺髓质除外。,交感神经VS副交感神经？,传出神经的递质:乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)胆碱能神经(cholinergic nerve)：兴奋时末梢释放Ach。包括：,去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve)，也称为肾上腺素能神经(adrenergic nerve)：兴奋时末梢释放NA。大部分交感神经节后纤维均属此类。,二、传出神经按照递质分类,(药理学多采用此种分类方法),全部交感神经和副交感神经的节前纤维；全部副交感神经的节后纤维；极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌和骨骼肌血 管舒张的神经

7、;支配肾上腺髓质的内脏大神经(相当于节前纤维)；运动神经。,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素 AD:肾上腺素,通路1通路2通路4(特例)通路3,交感神经,传出神经分类模式图,肾上腺髓质,AD,运动神经系统,Part 2 传出神经系统的递质-受体,传出神经系统药物的基本作用:递质(transmitter)受体(receptor)传出神经系统药物现状：目前对于受体的亚型和其效应、受体分子生物学及信号转导机制等研究广泛而深入，临床药物很多；而针对递质的药物，目前能广泛应用的药物较少，期待突破。,1921 Loewi 蛙心实验:迷走N兴奋,释放一种物质,此物质使蛙心抑制；此后 Dale 证明此物质是

8、乙酰胆碱；1946 Von Euler 交感N节后纤维的递质是去甲肾上腺素。神经冲动的传递是突触传递,依靠化学传递物,即递质传递。,(一)化学传递学说的发展(电传递还是化学物质传递?),一 传出神经系统的递质,1.突触连接：神经元之间的衔接处即突触(Synapse)神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Synapse);运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscular Junction),（二）传出神经突触的超微结构,2.突触包括三部分:,突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜 突触间隙(synaptic cleft)（15-1000nm）突触后膜:

9、是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜,也称终板膜(endplate membrane),交感神经的超微结构,每个神经元有3万个膨体，1个澎体中约1000个囊泡，囊泡内含 高浓度神经递质,运动神经的超微结构,每个运动神经元有30万个以上的囊泡，囊泡内含10005万个分子的乙酰胆碱,（三）传出神经系统递质的转运过程,（Ach的合成、储存、释放和消失）,1)合成：胆碱AcCOA胆碱乙酰化酶 ChAc ACh,胆碱酯酶 AchE,胆碱,乙酸,+,2）释放量子释放:每个囊泡释放的ACh的量为一个 量子,一次神经充动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放;静息时有少量量子释放,但不

10、能引起动作电流。,Ach,由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解:一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,3)消除,Ach,去甲肾上腺素能神经接头和NA中介的信息转导 A:酪氨酸的主动转运载体；B:囊泡膜NA主动转运载体；1:摄取1,主动重摄取NA到 神经组织；2：摄取2,主动重摄取NA到非神经组织。神经冲动使Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道进入胞浆，触发神经递质释放，和NA受体结合引起效应。NA通过重摄取而中止作用。,（NA的合成、储存、释放和消失）,NA,1）去甲肾上腺素 合成：,DH,去甲肾上腺素,酪氨酸,多巴,多巴胺,DD,TH,限速酶

11、：酪氨酸羟化酶 活性低，反应速度慢 对底物要求专一 胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶-NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。,胞浆,囊泡,Ad,苯乙胺-N-甲基转移酶,3）去甲肾上腺素作用的消失：,NE通过再摄取1（uptake1)和再摄取2(uptake 2)再摄取1：释放后立即被摄入神经末梢,通过胺泵;75-90%,为储存型；再摄取2 为代谢型，被非神经组织摄取，由(儿茶酚氧位甲基转移酶)COMT和MAO(单胺氧化酶)代谢。,2）肾上腺素能神经递质的释放：,1)胞裂外排,大量量子释放；,2)静息时少量量子释放；,3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺,关于受体的分类、亚型

12、分类:药理学分型与分子生物学分型,二 传出神经系统的受体,.M受体：（Muscarinic receptor,毒蕈碱型受体）副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱(Muscarine)为代表的拟胆碱药较为敏感，简称M受体。,()传出神经系统受体的命名、分类及分布 按照末梢递质的选择性,1.胆碱受体：能与ACh结合的受体,称为ACh受体,N受体（配体门控型阳离子通道型受体）：位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该类胆碱受体，对烟碱(Nicotine)敏感，命名为烟碱受体(Nicotinic receptor)。,通路1通路2通路4(特例)通路3,交感神经,传出神经分类模式图,肾上

13、腺髓质,AD,运动神经系统,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素 AD:肾上腺素,毒蕈碱型(M)-副交感节后纤维(阿托品)根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型亚型：烟碱型受体(N)-NM-骨骼肌细胞膜(即神经肌肉接头)NN-神经节细胞膜-肾上腺髓质,M1-CNS(脑)、神经节M2-心脏M3-平滑肌、腺体(如胃壁细胞)、血管内皮 M4,M5,受体的亚型,2.肾上腺素受体：凡能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为,两型。,受体 1-血管、肝脾肺肾、脑 2-突触前膜、CNS(脑)、血小板肝肾等 突触后膜存在于心肌平滑肌(收缩)、脂肪细 胞和多种分泌上皮细胞(肠道肾内分

14、泌腺等)受体 1-心脏 2-平滑肌(支气管、血管等,舒张)、骨骼肌血管(舒张)心肌(少量,收缩)3未知,3.多巴胺受体(dopaminergic receptor),指能选择性地与多巴胺结合的受体（DA-受体）。DA-受体可分为DA1-和DA2-两种亚型。主要分布于肾脏血管、冠状血管和肠系膜血管等部位，激动后使血管扩张(小剂量时)。目前认为DA在传出神经系统中也具有递质的功能。,(补充)充,近年来还发现，在一些效应组织中，存在非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergic and non-cholinergic，NANC)传递，其递质称为NANC递质，NANC递质除参与NANC传递外，尚可

15、能作为辅助递质(co-transmitter)参与植物神经，特别是位于胃肠壁的肠神经的神经调节作用。目前已发现的NANC递质有三磷酸腺苷(ATP，在血管、输精管、膀肮)、5-羟色胺(5-HT，在肠)、多巴胺(DA，在肾及肠系膜血管)、血管活性肠肽(VIP，在唾液腺、气道平滑肌)、神经肽Y(NPY，在血管)、-氨基丁酸(GABA，在肠)，P物质(SP，在交感神经节、肠)、一氧化氮(NO，在胃、血管)等。,关于传出神经系统的其他神经递质,Question,如果1、M2同时兴奋,？,根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体,M-R,-R,-R,离子

16、通道型受体,N-R,三 传出神经系统受体功能及其分子机制,(A)G-protein-coupled receptors,(B)Ligand-geted ion channels,-R-R M-R N-R,Part 3 传出神经系统的生理功能,器官受双重神经支配,其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。,NA能神经兴奋:适应机体“应急”心脏、皮肤粘膜和内脏血管、血压、支气管和胃肠道 平滑肌、瞳孔、血糖等胆碱能神经兴奋：节前：神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加 节后：与NA能神经兴奋作用相反,1.双重支配(double control)机体多数

17、器官受交感和副交感N双重支配。多数情况下，二类神经产生 效应相反，相互拮抗 交感 副交感 心率 快 慢 瞳孔 大 小 平滑肌 括约肌,交感、副交感神经支配相互关系及递质释放调节？,2.交替兴奋(alternative excitation)交感(应激、运动）副交感（非应激、非运动）,3.相对优势(relative superiority)心血管系统(交感神经)；瞳孔、平滑肌、腺体（副交感神经）,递质释放的调节？1.突触内自身调节：自身递质释放到入间隙，作用于突触前膜受体，发挥调节作用。如：间隙中NA浓度，（+）2-R，降低NA释放 负反馈（negative feedback）；间隙中NA浓度，

18、（+）2-R，促进NA释放 正反馈（positive feedback）。,2.非突触调节(即交感、副交感突触间调节)副交感神经释放Ach 作用于交感神经突触前膜 上的M受体 抑制NA的释放；,交感神经释放NA作用于副交感神经突触前膜上 的受体抑制Ach的释放；,3.跨突触调节：神经末梢释放递质，作用于效应器受体，效应器产生 神经调质，作用于突触前膜受体，产生调节作用。,中,骨骼肌,心 血管 平滑肌 腺体,Ach 汗腺,腺体 平滑肌 心脏,Ach,Ach,Ach,Ach,枢,肾上腺髓质,AD,AD:肾上腺素,Ach,Ach,NA,Ach,NA,传出神经系统的受体分布及激动效应,Part 4 传

19、出神经系统药物的 基本作用及分类,传出神经系统药物的基本作用：,（一）直接作用于受体：,激动药(agonist):针对受体阻断药(blocker):针对受体,药物或递质 又称拮抗药（antagonist）,释放:氨甲酰胆碱 ACh释放 麻黄碱、间羟胺NE释放、释放:可乐定、碳酸锂NE释放,2.影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,3.影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂,1.影响递质释放,(二)影响递质,二.常用传出神经系统药物的分类,（一）胆碱受体激动药 1M，N受体激动药（卡巴胆碱）2M受体激动药（毛果芸香碱）3N受体激动药（烟碱）（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）（三）肾上腺素受体激动药1

20、受体激动药（1）1、2受体激动药(去甲肾上腺素)（2）1受体激动药（去氧肾上腺素）（3）2受体激动药（可乐定）2、受体激动药（肾上腺素）3受体激动药（1）1、2受体激动药(异丙肾上腺素)（2）1受体激动药（多巴酚丁胺）（3）2受体激动药（沙丁胺醇）,（一）胆碱受体阻断药 1M受体阻断药（1）非选择性M受体阻断药（阿托品）（2）M1受体阻断药（哌仑西平）2N受体阻断药（1）NN受体阻断药（美卡拉明）（2）NM受体阻断药（筒箭毒碱）（二）胆碱酯酶复活药(碘解磷定）（三）肾上腺素受体阻断药1.受体阻断药（1）1、2受体阻断药 短效类（酚妥拉明）长效类（酚苄明）（2）1受体阻断药（哌唑嗪）（3）2受体

21、阻断药（育亨宾）2受体阻断药（1）1、2 受体阻断药（普萘洛尔）（2）1受体阻断药（阿替洛尔）（3）2 受体阻断药（布他沙明）3.、受体阻断药（拉贝洛尔）,小 结,神经冲动传递到突触和神经效应器接头概念：围绕突触(递质受体)核心：受体分类、分布、效应(生理功能)激动/阻断,THE END,1.与中枢神经系统药物相比较：2.作用于受体和递质的药物相比较：3.受体激动药与受体抑制药相比较 4.作用于胆碱受体和肾上腺素受体：（副/交）,关于传出神经系统药物的几个特点,神经系统和内分泌系统之间的关系,在内环境稳定性的调节中，自主神经系统对内外环境能进行快速调节，在神经节和节后神经末梢处发挥作用，其方式

22、是释放化学物质并在其释放部位起短暂作用。内分泌则不然，释放激素全身循环，作用部位远而广泛，时间长以小时、天计算。两者中枢部分主要在丘脑下部，在此两部分相互整合，并受皮层下结构、皮质、脊髓的影响。神经体液理论为二者的功能活动提供了一个完整的概念，两者根本区别仅在于递质穿越距离方面的差异。,除了突触后膜有M、N受体外,突触前膜也有M、N受体,M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,突触内自身调节,在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)在突触前膜的 2兴奋时，促进递质释放(正反馈),突触内自身调节,1受体激动效应的信号转导过程,细胞膜,机制 1,受体激动药与1

23、，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强等,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体激动效应的信号转导过程,细胞膜,机制 2,4,4,0,1,2,3,心室肌,0,3,4,4,窦房结,阈电位,静息膜电位,动作电位时相,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3 胆碱受体的信号转导机制,细胞膜,机制 3,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(

24、Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位 时程缩短,心肌收缩减弱、房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱,自律性下降,M2 胆碱受体的激动效应,细胞膜,机制 4,N碱受体：属配体门控离子通道型受体，既是受体,又是离子通道。由四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。,机制 5,离子通道型受体,N碱受体离子通道型受体,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+等（作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）,生 物 效 应,肾上腺素受体及其效应系统受体 偶联蛋白 基本效应 1 Gs 腺肝酸环化酶激活激活 L型Ca2+通道激活2 GS 腺肝酸环化酶激活3 GS 腺肝酸环化酶激活1 Gq 磷脂酶C激活 Gq 磷脂酶C激活 GqGi/Go 磷脂酶C激活2 Gi 腺肝酸环化酶激活 Gi（r亚单位）K+通道开放 G0 制Ca2+通道（L型；N型,