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1、促红细胞生成素,EPO,引言,机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽因子，它们能调节多种细胞生理功能，称为细胞因子（Cytokines）。,细胞因子,细胞因子的生物学作用 刺激造血及免疫细胞分化发育 介导固有免疫 介导适应性免疫 神经内分泌免疫网络等,按功能分:白细胞介素（IL）肿瘤坏死因子（TNF）干扰素（IFN）集落刺激因子（CSF）生长因子（GF）趋化因子（Chemokine）,细胞因子的分类,在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同造血干细胞，在半固定培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落细胞因子（CSF）,集落刺激因子,促红细胞生成素,定义：促红细胞生成
2、素(erythropoietin,Epo)是特异性作用于红系祖细胞的糖蛋白激素。基因：人类 Epo基因定位于7号染色体长臂22区(7q22)。由 4个内含子和 5个外显子组成。结构：天然存在的 EPO 分为两种类型,型含35%的糖基，型含 26%的糖基。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类EPO含有166个氨基酸,相对分子质量为34 400，hEPO上有4个半胱氨酸(7,29,33,161)，在7161，2933之间以二硫键相连,这对维持hEPO的生物学活性有重要作用。,EPO基本概念,产生细胞：1993年Maxwell等通过免疫双标记和免疫电镜证实，Epo生成细胞是肾间质
3、中位于毛细血管与耗氧小管之间的形态学定义的型细胞，型细胞包括两种不同的细胞群即成纤维细胞和树枝状细胞。肝脏是胎儿时期Epo合成的主要器官，也是成人肾外合成Epo的主要器官。大约90%的EPO由肾小管旁间质细胞分泌。正常人血浆EPO水平维持在15-20IU/L。,EPO 的生成,调节因素：EPO的产生由组织的氧合状态调节，低氧可刺激Epo的产生从而调节红细胞的生成。最主要的调节因子是低氧诱导因子-1(HIF-1)，它是至少 20个与红细胞生成和血管发生有关基因的转录激活子，包括 EPO、转铁蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)以及一系列葡萄糖代谢的重要基因。EPO在机体缺氧时由转录因子复合物-HI
4、F诱导上调,以调节红细胞生成,从而使机体适应低氧状态(如高原、贫血等)。而钴、锰、镍等过渡元素的离子、铁的螯合剂也能刺激 Epo的产生。,调节红细胞生成 促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。早期红系祖细胞(BFU-E)增殖受 Epo、IL-3、M-CSF多种因子的调控；晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖分化主要由Epo调节。此外，Epo还有抗氧化稳定红细胞膜的作用，改善红细胞膜脂流动性和蛋白质构象，促进膜Na-K ATP酶的活力，维持膜内外正常渗透压。抗凋亡作用抗炎作用抗氧化作用促血管生成作用调节人体免疫系统功能,促细胞生成素的生物学作用,基因重组人促红细胞生成素（erythropoietin,
5、EPO）,EPO是最早发现并首先运用于临床的造血生长因子，1985年成功表达了重组人促红细胞生成素(rhEPO)。rhEPO成为当前研究开发最成功的基因工程药物。生产流程：以胎肝染色体DNA或胎肝mRNA，逆转录合成cDNA文库，进行文库筛选，得到人红细胞生成素基因，将人红细胞生成素基因与表达质粒重组，导入哺乳动物细胞，经筛选得到表达人红细胞生成素的细胞株，克隆并提纯rhEPO。常用的宿主细胞为中国仓鼠卵巢细胞系（CHO）。,种类第一代ESA：即重组人红细胞生成素，目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素和重组人红细胞生成素两种类型。：益比奥、佳林豪、济脉欣、怡宝、利血宝；：罗可曼第二代ESA
6、：达依泊汀。Aranesp第三代ESA：持续型EPO受体激活剂CERA。新一代的ESA具有半衰期长，给药次数减少等优势。,益比奥1ml/10000IU佳林豪1ml/3000IU济脉欣1ml/3000IU/6000IU怡宝1ml/4000IU,省中医门诊EPO种类,促红细胞生成素临床应用,肾功能衰竭所致的贫血癌性贫血 结缔组织病贫血骨髓增生异常综合征贫血,用途,医疗用途：增加红血球的数目，用于贫血、组织断离、早产儿，用在癌学和血液学方面。体育用途(兴奋剂)：增加训练耐力和训练负荷，属于国际奥委会规定的违禁药物。,（K/DOQI指南）,慢性肾脏病贫血治疗指南解读,定义：WHO的贫血诊断标准：成人女
7、性血红蛋白（Hb）12g/dl，成人男性 Hb13g/dl。贫血检查时机：所有慢性肾脏病患者，不论其分期和病因，都应该定期检查Hb。女性Hb11g/dl，男性 Hb12g/dl时应实施贫血检查。贫血检查和评估应该在EPO治疗前实施。,贫血定义和检查,贫血实验室检查内容：血红蛋白/红细胞压积（Hb/Hct）红细胞指标（红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度等），网织红细胞计数（有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量），铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白），大便隐血试验。,贫血定义和检查,对于慢性肾脏病患者，如发现有其它贫血原因，且血清肌酐2mg/
8、dl，则贫血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺铁之外的异常，则需要进一步的评估，以除外其它贫血原因（见附录：EPO 抵抗原因）。,纠正慢性肾脏病患者贫血减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率。,rHuEPO在慢性肾脏病患者治疗中的意义,2007年：Hb水平应不低于11g/dl(Hct大于33%)，但不推荐Hb维持在13g/dl以上。目标值为Hb110120g/L，建议Hb不超过130g/L2007年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12 g/d
9、l；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb 水平。靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度。,rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,使用时机透析或非透析的CKD患者，间隔2周或者以上连续2次Hb均低于110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始rHuEPO治疗。使用途径 rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的
10、维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。对腹膜透析患者，建议皮下注射。,rHuEPO的临床应用,解读rHuEPO使用途径：iv vs sc,皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射的1/10；但半衰期延长(iv 413h;sc.24h)；等效剂量较静脉注射少21-32%,RCT研究208个HD患者1998 NEJM,解读第二代ESA使用途径：达依泊汀(darbepoetin),达依泊汀的iv或sc注射途径的临床疗效相似,Nephrol.Dial.Transplant.2003:362,使用剂量：初始剂量
11、皮下给药：100120IU/Kg/W；静脉给药：120150IU/Kg/W。初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于Hb70g/L的患者，应适当增加初始剂量。非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用rHuEPO。,4.剂量调整 应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量初始治疗Hb增长速度应控制在每月1020g/L范围内稳定提高，4个月达到Hb靶目标值。如每月Hb增长速度10g/L，除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原因），应增加rHuEPO使用剂量25%；如每月Hb增长速度20g/L，应减少rHuEPO使用剂
12、量25%50%，但不得停用。维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持治疗期Hb浓度每月改变10g/L，应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。,ESA剂量调整解读：Hb变异性,Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗的CKD患者Hb水平在靶目标水平上下波动的现象Hb变异性有多种计算方法,JASN 2009 20:479-487,Hb变异性(g/dL/wk),Hb(g/dL),严重CVD/患者年,2007 FDA Analysis,NHCT 结果分析：Hb变异性与HD患者预后相关,ESA剂量调整解读：Hb变异性与CKD患者预后相关,Yang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、
13、1.5 g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN 2007)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM 2010),5.给药频率在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均应依据患者贫血程度、合并高血压等并发症及应用rHuEPO的规格，每周13次给药。进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给药，均应依据患者Hb水平的维持以及不良反应情况，选择每周12次给药或每12周给药1次。rHuEPO10000单位每周1次给药，具有相似的疗效，且减少患者的注射次
14、数，增加依从性。,解读给药频率：长效ESA剂型,第1代ESA EPO 与第2代ESA darbepoetin、第3代ESA CERA均为人促红素或其修饰后产物，分子量分别为30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分别为8.5h、25.3h、130h，均已上市,半衰期延长,糖基化增加,EPO受体结合力下降,6.不良反应 应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中，血压应维持适当水平接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻塞。这可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关，但没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据应用rHuE
15、PO治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等。,附录一、补充铁剂,接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。,铁状态评估,（1）铁状态检测的频率rHuEPO诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重时应每月一次；稳定治疗期或未用rHuEPO治疗的HD患者，至少每3月一次。（2）铁状态评
16、估指标铁储备评估：血清铁蛋白（SF）用于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱和度（TSAT）和网织红细胞Hb量（CHr）。铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。,铁剂治疗的靶目标值,rHuEPO治疗期间应该补充足够的铁剂以维持铁状态的以下参数：HD患者：SF200 ng/ml，且TSAT20%或CHr 29 pg/红细胞。非透析患者或PD患者：SF100ng/ml，且TSAT20%。,给药途径与剂量,HD患者优先选择静脉使用铁剂。非透析患者或PD患者，可以静脉或口服使用铁剂。若患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需静脉补
17、铁100125 mg/周，连续810周。若患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，则每周一次静脉补铁25125 mg。若SF500 ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。,给药途径,Hemoglobin(g/dl),All 37 patients entered study iron replete with Hb 8.5 g/dl*P0.05 vs.EPO+IV iron*P0.005 vs.EPO+IV iron,EPO only,EPO+Oral Iron,EPO+IV Iron,Weeks,Macdoug
18、all et al.Kidney Int 1996,*,*,*,*,*,*,*,铁超负荷：血清铁蛋白过高时，铁可沉积于心脏、肝脏和胰腺等器官，造成损害感染发生率增加心血管疾病发生率增加增加氧化应激死亡率增加,铁剂超负荷所致的副作用,Circulation 106:2212-17,2002,J ASN 16:3070-3080,2005,其他辅助治疗,对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。不推荐常规补充维生素C和雄激素制剂。应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不作为输血的标准。以下情况可考虑输注红细胞治
19、疗（推荐输注去白细胞的红细胞）：出现心血管、神经系统症状的严重贫血；合并EPO抵抗的贫血。,附录二、rHuEPO低反应性（EPO抵抗）,定义:皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W(20000 IU/W)或静脉注射rHuEPO达到500IU/Kg/W(30000IU/W)治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值，称为EPO抵抗。,解读rHuEPO反应性：与死亡率正相关,time(months),Fraction surviving,ESA剂量越高，反应性越低，死亡率越高,2007 FDA exploratory analysis,EPO抵抗的常见的原因,铁缺乏炎症性疾病慢性失血甲状旁腺
20、功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病维生素缺乏,多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）,rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）,PRCA的诊断:rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持。Hb以0.51.0g/dL/W的速度快速下降，或需要输红细胞维持Hb水平。血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10,000/L。,PRCA的处理：因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，所以谨慎起见，在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。患者可能需要输血支持，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。PRCA的预防：EPO需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。,谢谢观赏！,
