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1、第五章 细胞因子,第一节 细胞因子概述 一.细胞因子(cytokine，CK)的概念：由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二.细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白 分子量：660 KD,200 aa 存在形式：分泌型 组成：单体-大多数，如IL-2、IL-3、IL-4 IL-5、IFN-；二聚体-同二聚体：IFN-、IL-10 异二聚体：IL-12；三聚体-TNF。,2合成、分泌特性：(1)多源性；(2)多向性；(3)短时自限性分泌；,3作用特性：(1)高效性:10-12mol/L；(2)主要为自分泌、旁分泌效应；(3)非特异性、
2、多效性及重叠性；(3)拮抗性；(4)双重性；(5)网络效应；(6)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能-六大类（按功能分类）：白细胞介素（interleukins，ILs）干扰素(interferon，IFN)肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)趋化因子（chemokines）生长因子（growth factor，GF）,一.白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。1.IL-1(又称
3、淋巴细胞刺激因子)：细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。存在形式：IL-1和IL-1。主要生物学功能：局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增 殖和分泌抗体。大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病 质。,2.IL-2(又称T细胞生长因子,TCGF)：细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能：（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,3.IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜
4、 碱性粒细胞产生。主要功能：（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,4.IL-6：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。,5.IL-10：细胞来源：主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞
5、合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,6.IL-12：细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能：（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二.干扰素(interferon,IFN)：1.分型-根据其来源、结构及生物学性质：I型：IFN-、IFN-细胞来源：IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；主要诱生剂：病毒，po
6、lyI-C(人工合成双股RNA)。II型:IFN-主要细胞来源：活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK 细胞；主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。,2.主要生物学活性：I 型干扰素：（1）抗病毒和抗肿瘤：A.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；B.增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；C.促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与II型干扰素类似。,II型干扰素：（1）免疫调节作用(主要)：a.活化巨噬细胞；b.促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力；c.促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；d.促
7、进B细胞分化、增殖；e.抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。,三.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)：根据来源和结构不同，可分为：TNF-、TNF-1TNF-组成及分子量:同源三聚体,51 KD。细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,主要功能：低浓度-自分泌、旁分泌效应（1）诱导炎症反应：a.使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；b.刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。（2）促进MHC-
8、I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。（3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血 坏死。,高浓度-内分泌效应（1）引起发热；（2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。,2.TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。细胞来源：激活的T细胞。生物学功能：与TNF-相似，在局部发挥效应。与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,四.集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)：概念
9、：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细 胞谱系的细胞因子的统称。包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。,1.干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit配体）存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：骨髓基质细胞 生物学功能：A.刺激多能造血干细胞发育；B.刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体（Flt3 ligand，FL）存在形式：跨膜型、分泌型 细胞来源：基质细胞。生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)细胞来源：活化的T细胞、单核-巨
10、噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。生物学功能：A.刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；B.刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞等。生物学功能：A.刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；B.增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时 间。,5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞、内皮细胞、上皮细胞等。生物学功能：A.刺激单核-巨噬细胞增殖分化；B.延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）细胞来源：肾小管周
11、围间质细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,五.趋化因子（chemokines）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞 活化的小分子蛋白。按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。白细胞介素-（IL-8）-为主要代表。细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2.CC亚族(亚族)-氨基端的两个半胱氨酸相邻。MCP-1(
12、单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表。细胞来源：活化的T细胞。主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细 胞）。3.C亚族(亚族)-氨基端只含有一个半胱氨酸。成员：lymphotactin-和lymphotactin-。主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）-两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。成员：Fractalkine。主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,六.生长因子（growth factor，GF）包括：TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子-)；EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)；FGF(fibrob
13、last growth factor，成纤维细胞生长因子)；NGF(nerve growth factor，神经生长因子)；PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)；VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子)等。,TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。生物学功能（免疫抑制调节剂）：抑制T细胞增殖和细胞因子产生；抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；抑制M活化和前炎性
14、细胞因子产生；抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制 细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）；跨膜区（富含疏水性氨基酸区）；胞质区（信号转导区）。一.细胞因子受体家族（一）细胞因子受体家族分类 根据膜外区结构特征，分为五个家族：1.免疫球蛋白超家族 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)：结构特点：膜外区近氨基端
15、有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.型细胞因子受体家族(干扰素受体家族):结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。成员包括：I 型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)：结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族
16、):结构特点：含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：CXCR-结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR-结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成 及共同信号链 1.肽链组成：A.一条肽链-如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；B.二条肽链-如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；C.三条肽链-如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位):指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。目前发现有三种共同亚单位：链（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL
17、-15的受体共有；链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；gp130：IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 存在:血清、尿液等体液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。可能作用 A.与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。B.与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用 一.细胞因子与疾病的发生 1.参与感染引起的炎症反应 如:TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子
18、。2.促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10、IL-6等细胞因子。3.介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等细胞因子。,4.介导免疫性疾病(1)免疫缺陷 如：IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。(2)超敏反应 如：IL-4、IFN-等细胞因子。(3)自身免疫性疾病 如：IFN-、IL-2等细胞因子。,二.细胞因子与疾病的诊断及治疗,（一）诊断-缺少特异性 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等-T细胞活化及功能缺陷；TNF-（血清）-类风湿关节炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液）-类风
19、湿关节炎；IL-1（血清）-慢性血清病、免疫复合物肾病等；sIL-2R（血清）-白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等。,（三）治疗 治疗方式：A.细胞因子补充疗法 B.细胞因子阻断疗法（1）治疗炎症反应 IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10：类风湿性关节炎。（2）治疗恶性肿瘤 IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,（3）治疗自身免疫性疾病 IFN-多发性硬化症（MS）IFN-、IL-1的抑制剂 类风湿性关节炎(RA）和TNF-的McAb 抗IL-6 McAb SLE。,（4）治疗移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受体链McAb：移植排斥。（5）治疗造血系统疾病 CSFs：造血功能异常；EPO：肾性贫血；M-CSF：白细胞减少。,思考题1 细胞因子的分类及生物学活性有哪些？2 细胞因子有哪些临床应用及应用前景？掌握：细胞因子概念、细胞因子共同特性IFN、TNF的概念,
