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1、侵袭性真菌感染的诊治策略,复旦大学附属华山医院感染科翁心华,侵袭性真菌感染（IFI）系统真菌感染（SFI）,系统真菌感染指穿透人体浅表组织侵犯正常情况下保持无菌状态的人体深部组织的真菌感染(Systemic mycoses are defined as infection that invade beyond the superficial surfaces into tissues that are normally sterile.),Clinical Microbiology Review,1997,Vol 10,p 477,侵袭性真菌感染（IFI）系统性真菌感染（SFI）,区别于浅表性
2、真菌感染 如：表皮、甲板、毛发、黏膜特点为深部真菌病内脏感染：肺、肝、脾、脑、肾、组织全身播散：真菌败血症 症状多严重、死亡率高达 5090%,IFI定义的三个因素,环境,IFI致病因素和人体免疫力的平衡,致病真菌,宿主因素,系统真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用,Clinical Microbiology Review,1997,Vol 10,p 477,真菌流行病学,真菌感染：一种日益严重的疾病,近年来真菌感染病例显著增长高危患者肿瘤放化疗大量广谱抗生素应用长期重度中性粒细胞减少长期皮质激素的应用干细胞移植实体脏器移植移植后免疫抑制剂的应用艾滋病等免疫缺陷患者长期保留插
3、管、全胃肠外营养、输血、外科手术二、诊断技术提高三、高危环境,感染性疾病死亡人数 美国1980 和 1997,McNeil et al.,CID 2001,美国全境共49家医院（不同地域）进行了3年多的观测研究，血行感染常见病原菌以及相关的死亡率如下：,Edmond et al.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244,念珠菌感染,常见的院内病原体（7.5)全部临床分离菌中排第5位血液感染第4位第4位常见的ICU分离菌占全部院内感染真菌的80%死亡率55-70%,Thomas F.Patterson,德克萨斯州大学医疗中心 2005,使ICU病人死亡危险增加2.9倍。
4、直接死于念珠菌血症22-38%。可以得到治疗的只有15-40%。许多病人在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。,念珠菌血症的病死率,Antimicrobial Agents 15.2000.83-90.,曲霉感染：日益严重的问题,真菌感染的发病率显著升高免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多曲霉是仅次于念珠菌的常见病原性真菌 生前诊断困难、初期症状不明显 出现症状已是病程后期，血培养阳性率低，治疗效果差 Andnole VT.J Antimicrob Chemother 1999:44:151-162,1941例50个研究中心侵袭性曲霉菌死亡率,Lin et al.Clin Infec Dis.2
5、001,近年深部真菌变迁的特点,念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势 非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升，占总数41%。隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加的趋势。,系统性真菌病诊治难点(1),临床和X现表现大多缺少特征性，更无诊断特异性。继发性真菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等所掩盖与混淆。继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。,系统性真菌病诊治难点(2),条件致
6、病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸引标本分离到此类真菌很难确定其病原性。,系统性真菌病诊治难点(3),治疗更具难度可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病，相当多病人为终末期感染在继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂，甚至减量也很困难。最终难免“混战”一场，难逃厄运。不少真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定,侵袭性真菌感染诊断标准,拟似IFI,临床诊断IFI,确诊IFI,深部组织感染,真菌血症,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,治疗,患病可能性,0,体温(
7、C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少症的患病时间,粒细胞,经验用药,可能患病,预防用药,未患病,确诊治疗,已患病,拟诊治疗,高度可疑,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw,MD,EORTC.,预防治疗（Prophylaxis）,预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度。,Transplant Infectious Disease 2000:2:72-79,真菌感染预防治疗的手段,降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工!)提高宿主
8、自身抵抗力(G-CSF)预防性使用抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑,预防治疗,适宜人群接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；肿瘤大剂量放化疗长期大量激素治疗患者器官移植患者,经验治疗,IFI的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定的时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡。为此，经验性抗真菌治疗尤其显得重要。存在免疫缺陷、长期应用激素治疗的患者，出现不明原因发热，广谱抗生素治疗无效，或者起初有效但37d后再现发热，在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,Georgopapadakou NH,Walsh T.Nature 1994;
9、264:371,抗真菌药物作用机理、药物选择,核酸的作用,代谢抑制物,抗深部真菌药(1),抗深部真菌药(2),多烯类两性霉素B,优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药 缺点 蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进 脑脊液 毒性大，不良反应多(即刻反应、肝肾毒性、血液、低钾、心脏等）给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮炎 芽生菌等）静脉滴注时间长,氟胞嘧啶,优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等 作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时
10、 可达血浓度的5090缺点 抗真菌谱狭窄 不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药,吡咯类药物,主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,三种三唑类抗真菌药的体外抗菌活性（mg/L),FLUItra 伏立康唑黄曲霉A flavus5120.125 0.5烟曲霉Aspergillus fumigatus5120.5 0.5构巢曲霉A nidulans2560.125 0.125黑曲霉A niger2560.5 0.5土曲霉A terreus640.125 0.5马内菲青霉Penicillium marneffei1-
11、80.03-2 0.03-2组织孢浆菌Histoplasma capsulatum 0.125-64 0.03-8 0.03-1皮炎芽生菌Blastomyces dermatitidis1-640.03-1 0.03-1粗球孢子菌Coccidiodes immitis160.5 0.25申克孢子丝菌Sporothrix schenckii 32-1280.25-4 0.5-6白吉利毛孢子菌Trichosporon beigelii 0.5-1280.125-2 0.03-1茄病镰刀霉Fusarium solani648 8-16糠秕马拉色菌Malassezia furfur 0.03-0.03
12、 0.03-0.125巴西副球孢子菌Paracocci brasiliensis.125-640.03-1 0.03-2波氏假阿利叶肿霉Pseudallescheria boydii 4-641-4 0.06-1,Clinical Microb Infec 10 suppl1 2004,真菌感染治疗药物的选择,曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病用法：第12天 200mg Bid 第314天 200mg qd继以伊曲康唑口服液序惯治疗,伊曲康唑注射液,适应症:治 疗 HIV 阳 性 或 免 疫 系 统 损 害 患 者 的 口 腔 和/或 食 道 念 珠 菌 病。对 血 液 系 统 肿 瘤
13、、骨 髓 移 植 患 者 和 预 期 发 生 中 性 粒 细 胞 减 少 症（亦 即 500 个细 胞/l）的 患 者，可 预 防 深 部 真 菌 感 染 的 发 生。对 于 伴 有 发 热 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 患 者，疑 为 系 统 性 真 菌 病 时，可 作 为 伊 曲 康 唑 注 射 液 经 验 治 疗 的 序 贯 疗 法。,斯皮仁诺口服液,伊曲康唑在体内的分布,伊曲康唑为高度亲脂性化合物，组织内分布较广泛，表观分布容积为11L/kg，并在真菌感染的组织内积累；伊曲康唑在实体器官如肺、胃、肝、脾、肾、皮肤组织中的的浓度比血液中浓度高很多，该特点适合于治疗系统性真菌感染；,200 mg 伊曲康唑一次剂量后各种内脏组织与血浆浓度的峰值比,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics.2001;26:159-169,临床治疗的药物推荐,根据临床推断的致病菌种，可选择一线治疗药物 伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑二线治疗可考虑伏立康唑、卡泊芬净必要时联合药物治疗,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,
