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1、2023/7/10,1,1,中国药科大学 生理心血管药理教研室室 李运曼,内分泌药理,2023/7/10,1,2,第四十五章肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）属甾体类化合物。分三类：盐皮质激素（mineralocorticoids）:醛固酮（aldosterone）等。糖皮质激素（glucocorticoids,GCS）:氢化可的松（皮质醇,hydrocortisone）和可的松（cortisone）等。性激素,2023/7/10,1,3,第一节糖皮质激素类药物,一、化学结构及构效关系皮质激素的基本结构为类固醇（甾体，steroids)（图45
2、-1），构效关系非常密切：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理活性必需基团；糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,2023/7/10,1,4,糖皮质激素与盐皮质激素均为类固醇激素，它们之所以药效不同，是由于它们的化学结构不同所致。就糖皮质激素而言，对其化学结构进行修饰或改进，就可以使其药效增强，并减轻副作用。由于糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响都是中介于同一糖
3、皮质激素受体，所以不能将其上述两方面的作用分开。因此，将糖皮质激素的抗炎作用与对代谢的影响分开是内分泌药理专家的一个研究课题。,2023/7/10,1,5,肾上腺皮质激素的基本结构,2023/7/10,1,6,二、体内过程,吸收部位：糖皮质激素类药物口服、注射、皮肤及眼结膜都可吸收。在血液中的存在形式：结合型和游离型。如氢化可的松：90%与血浆蛋白结合,其中80%与CBG(corticosteroid binding globulin,皮质类固醇结合球蛋白),10%与白蛋白结合；10%为游离型。肝脏疾病时CBG和白蛋白合成障碍，肾脏疾病时蛋白质从尿中丢失，使结合型减少，而游离型增多，故肝肾疾病
4、时该类药物作用会增强。并易发生不良反应。,2023/7/10,1,7,体内转化及代谢：可的松与泼尼松在肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，严重肝病时不易发生这种转化，宜使用氢化可的松和泼尼松龙。GCS在肝脏主要通过A环上4-5间的双键还原而失去活性，肝功能减退者对A环还原作用减弱，可使t延长，而甲亢可使肝中还原酶活性增强，失活加速。t缩短。排泄：糖皮质激素的代谢产物大部分自尿排出，90%以上在48h 内出现于尿中，故测定尿中糖皮质激素的代谢产物17-羟皮质素、17-酮皮质素可反应肾上腺-垂体系统的功能。,2023/7/10,1,8,三、药理作用1.抗炎作用 超生理剂量的GCS对各种
5、原因如物理、化学、免疫等所致的炎症及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用，包括以渗出为主的急性炎症和以增生为主的慢性炎症。抗炎机制如下:,2023/7/10,1,9,1）抑制细胞因子的产生细胞因子（cytokine）在炎症中的作用：促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位嗜中性白细胞及巨噬细胞活化使血管通透性增加刺激成纤维细胞增生刺激淋巴细胞增殖与分化,2023/7/10,1,10,与慢性炎症有关的细胞因子,白介素1(IL-1),3,4,5,6,8;肿瘤坏死因子(TNF);巨噬细胞集落因子(GM-CSF)等,2023/7/10,1,11,GCS抗细胞因子的机制,抑制细胞因子的转录增
6、加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF(巨噬细胞集落因子)等细胞因子合成减少;抑制某些细胞因子受体的合成;抑制一氧化氮合成酶的活性 GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NO synthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出、水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。,2023/7/10,1,12,2）抑制炎症介质的产生,炎症介质:白三烯（LT）：有较强的白细胞趋化作用 增加血管壁通透性 前列腺素（PG）：可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制白三烯（LT）、前列
7、腺素（PG）的生成.脂皮素可抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性，进而抑制细胞膜释放花生四烯酸而发挥作用。缓激肽：可引起血管舒张和致痛，GCS可使血管紧张素转化酶（ACE）的活性增加，进而使缓激肽降解，产生抗炎作用。,2023/7/10,1,13,2.免疫抑制作用,超生理剂量的GCS对病理性免疫过程的许多环节均有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早期。抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，抑制淋巴细胞的识别，阻断淋巴母细胞的增生；加速淋巴细胞的破坏，使血中淋巴细胞迅速减少；抑制体液免疫，使抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。,2023/7/10,1,14,3.抗毒作用,细菌内毒素能使人体发热，而GCS
8、不能中和细菌内毒素，但能增强机体对内毒素的耐受力，能迅速退热，并缓解毒血症状。可使实验动物对内毒素的致死量提高10倍以上。原因：GCS能稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放;抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应。,2023/7/10,1,15,4.抗休克作用,超剂量的GCS具有抗休克作用，特别是用于感染性休克的治疗。原因：抗炎、抗免疫、抗毒（抗内毒素）；加强心脏收缩力和心输出量；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使痉挛血管扩张；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor，MDF）的形成，防止MDF 所致的心肌收缩无力；,2023/7/10,1,1
9、6,5.对血液成分的影响,GCS能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加;大剂量可使血小板增多;并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动;使血中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞减少，使淋巴组织萎缩。,2023/7/10,1,17,6.对中枢神经系统的影响,能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。7.消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,2023/7/10,1,18,四、作用机制,糖皮质激素（GC
10、S）与其靶细胞浆内受体（G-R）相结合后影响基因转录而发挥作用。,G-R由约800个氨基酸构成。其C端与(glucocortids）GCS结合，其中央有两个锌指（zinc finger），各结合4个半胱氨酸；其N端的功能区Tau1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合.人的G-R的结合功能区中还有Tau2，它对受体进入核内有重要作用。（图45-2）。,2023/7/10,1,19,图45-2 皮质激素受体功能区示意图,2023/7/10,1,20,未活化的G-R与一大分子蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休克蛋白90（heat shockprotein90，Hsp9
11、0），其C端与受体相结合。一旦GCS与G-R结合，Hsp 90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶细胞基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoidresponeselement，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白合成（图45-3）。,2023/7/10,1,21,图45-3 皮质激素作用机制示意图,2023/7/10,1,22,五、临床应用,1.替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质
12、功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。2.严重感染：用于严重感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎等。目的是消除炎症和过敏反应，迅速缓解症状，以防止心、脑等重要器官的损害，使病人度过危险期。但是，GCS无抗菌作用，并可减低机体的防御能力，因此，在用于严重感染时一定要与足量而有效的抗菌素合用。,2023/7/10,1,23,3.自身免疫性疾病及过敏性疾病（1）自身免疫性疾病 风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮等，应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也
13、可应用皮质激素。（2）过敏性疾病 荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗为主，皮质激素为辅。,2023/7/10,1,24,4.抗休克治疗对感染中毒性休克应与抗菌素合用；对过敏性休克应与肾上腺素（首选药）合用，对心源性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克应补足体液及电解质，如疗效不明显，可用超剂量GCS。5.血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。6.局部应用对接触性皮炎、湿疹等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟氢松。,2023/7/10,1,25,六、长期大量应用引起的不
14、良反应,1）医源性肾上腺皮质功能亢进：因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、停药后可自行消退。2）骨质疏松：与其促进骨基质蛋白质分解、抑制骨基质蛋白质合成及增加钙、磷排泄有关。3）诱发或加重感染：因GCS抑制机体防御功能所致。4）诱发或加重胃、十二指肠溃疡:5）其他:欣快，激动失眠；还可引起高血压和动脉粥样硬化等。,2023/7/10,1,26,复习与思考题,1.叙述糖皮质激素的药理作用及抗炎机制.2.叙述糖皮质激素的临床应用及注意事项.3.叙述长期大量应用糖皮质激素引起的不良反应.,2023/7/10,1,27,第四十六章甲状腺激素及抗甲状腺药,第一节甲状腺激素甲状腺激
15、素为碘化酪氨酸的衍化物，包括甲状腺素（thyroxin，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。一、药理作用1.维持生长发育：甲状腺激素为人体正常生长发育所必需。2.促进代谢：甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。,2023/7/10,1,28,3.神经系统及心血管效应 呆小病患者的中枢神经系统的发育发生障碍。甲状腺功能亢进时出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。因为甲状腺激素可增强心脏对儿茶酚胺的敏感性。二、临床应用 主要用于甲减作替代治疗。1.呆小病属于原发性甲减，分为地方性和散发性两种，前者是由于地方性缺碘所引起；后
16、者原因：A.甲状腺发育不全或缺如。B.甲状腺激素合成酶异常。,2023/7/10,1,29,重点放在预防和及早治疗。2.粘液性水肿：甲减病情严重时均可出现粘液性水肿，后者主要病理改变为皮肤角化，真皮层、内脏有粘多糖沉积，导致心脏、脑等重要器官细胞萎缩，进而导致粘液性水肿昏迷。后者必须立即静注大量L-T4（左旋甲状腺素），待患者苏醒后改为口服。3.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。由于缺碘所致者应补碘。临床上无明显原因的可给予适量甲状腺激素，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。,2023/7/10,1,30,四、不良反应,过量可引起心悸、手震颤、神经过敏、失眠等甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病
17、患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。,2023/7/10,1,31,第二节抗甲状腺药,硫脲类、碘和碘化物、放射性碘受体阻断药。,2023/7/10,1,32,一、硫脲类,硫脲类可分为二类：（1）硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶（2）咪唑类：甲巯咪唑(他巴唑)卡比马唑（甲亢平）（一）药理作用及作用机制：1.作用：是通过抑制甲状腺过氧化酶而抑制甲状腺激素的合成，药物本身则作为过氧化酶的底物而被碘化，使活化碘不能结合到甲状腺球蛋白上。,2023/7/10,1,33,对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用药23周甲亢症状开始减轻，1
18、3个月基础代谢率才恢复正常。丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroid stimulatingimmunoglobulinTSI）下降，因此,对甲亢患者除能控制高代谢症状外，对病因也有一定的治疗作用。,2023/7/10,1,34,长期应用，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈增加TSH分泌而引起腺体增生，腺体增大、充血，重者可产生压迫症状。（二）体内过程：口服吸收迅速，生物利用度约为80%。2h达血药高峰，结合型占75%
19、，分布于全身各组织，以甲状腺最多。易进入乳汁和通过胎盘。故孕妇及乳母不宜服用。（三）应用：1.甲亢的内科治疗（轻症、或不易手术和放射性碘治疗的中、重度病人）2.甲状腺术前准备：控制甲状腺功能至正常。3.甲状腺危象时作辅助治疗。,2023/7/10,1,35,（四）不良反应1.搔痒、药疹等过敏反应，多数情况下不需停药也可消失。2.粒细胞缺乏症。一般发生在治疗后的23个月内，故应定期检查血象，若用药后出现咽痛或发热，立即停药则可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。,2023/7/10,1,36,二、碘及碘化物,(一）药理作用及临床应用碘（iodine）和碘化物（iodide）是
20、治疗甲状腺病最古老的药物，不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿：可在食盐中按1/1041/105的比例加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病。大剂量碘产生抗甲状腺作用：1.抑制甲状腺激素释放，可能是抑制了蛋白水解酶的活性，使T3、T4不能和甲状腺球蛋白解离所致。2.抑制甲状腺激素的合成。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。,2023/7/10,1,37,3.抑制TSH的分泌拮抗TSH所致的甲状腺腺体增生，血管增生减轻，质地变韧，便于甲状腺手术。但腺泡细胞对碘的摄取有一定的限度。当细胞内I-达到一定浓度时，摄碘能力即下降。（二）不良反应1.一般反应：咽喉烧灼感、呼
21、吸道刺激症状。2.过敏反应：发热、皮疹、血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。3.诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。,2023/7/10,1,38,三、放射性碘,放射性碘：131I，其t1/2为8天。（一）药理作用1.破坏甲状腺实质：利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取，并可产生射线（占99%），在组织内的射程仅约2mm，因此，其辐射作用只限于甲状腺内，而很少波及周围组织。2.用作甲状腺摄碘功能的测定：131I还产生射线（占1%），可在体外测得，故可用于甲状腺摄碘功能的测定。,2023/7/10,1,3
22、9,（二）临床应用,1.治疗甲亢131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者，131I能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。2.甲状腺功能检查小量131I可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率高，否则相反。（三）不良反应剂量过大易致甲减。（四）禁忌症：20岁以下及孕妇、哺乳的妇女均不宜用，因为儿童对放射性碘敏感，卵巢是碘易积聚的部位，放射性碘可对遗传产生不良影响。,2023/7/10,1,40,四、受体阻断药,（一）药理作用通过阻断受体的作用而改善甲亢的症状抑制外周T4脱碘成为T3。受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力增强很有效。减
23、少甲状腺激素的合成，但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。,2023/7/10,1,41,（二）临床应用,1.控制甲亢的症状主要作为辅助治疗，在硫脲类、放射性碘的疗效还未出现之前用。临床上常用选择性较强的阿替洛尔与美多洛尔。2.甲状腺切除术前准备大剂量可使腺体不大不脆，有利于手术，服用10-14天即可进行手术。（三）不良反应对心血管和支气管平滑肌的作用。,2023/7/10,1,42,第四十七章降血糖药,第一节 胰岛素一、胰岛素的分泌A细胞：胰高血糖素B细胞：胰岛素D细胞：生长抑素胰高血糖素分别可兴奋B、D细胞胰岛素可抑制A细胞生长抑素分别可抑制A、B细胞,2023
24、/7/10,1,43,二、化学结构：,胰岛素（insulin）由51个氨基酸组成，是一分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键相连,二硫键如被还原成巯基则丧失活性。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,2023/7/10,1,44,三、体内过程,吸收途径：口服无效，因易被消化酶破坏。所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快，代谢快，t1/2为910分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。代谢：主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽
25、转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。,2023/7/10,1,45,四、药理作用,1.糖代谢：降低血糖 促进糖的利用 促进糖原的合成和贮存 抑制糖原分解和异生2.脂肪代谢促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3.蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。
26、4.使细胞内K+浓度增加,2023/7/10,1,46,五、作用机制,胰岛素受体为四聚体，两个-亚单位位于质膜外，含胰岛素结合部位，两个-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。机制1：胰岛素与受体结合，可激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶，通过G蛋白激活磷脂酶C,水解膜上的磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2），生成IP3和DG。二者通过激活蛋白激酶C,后者使转运葡萄糖的蛋白酶磷酸化，从而加速葡萄糖的转运。,2023/7/10,1,47,机制2：认为胰岛素与-亚单位结合，移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动了磷酸化的连锁反应（phosphoryla
27、tion cascade）。使转运葡萄糖的蛋白酶磷酸化（激活），从而加速葡萄糖的转运。Insulin可激活膜上的Na+-K+-ATP酶而使膜内K+浓度增加。,2023/7/10,1,48,图36-1 胰岛素受体的基本结构图注：、=亚单位-S-S-=双硫键=糖基化部位胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶,图36-1 胰岛素受体的基本结构图注：、=亚单位-S-S-=双硫键=糖基化部位胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶,图47-1 胰岛素受体的基本结构图注：、:亚单位-S-S-:双硫键胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶,2023/7/1
28、0,1,49,六、临床应用,重症糖尿病（IDDM，I型）：唯一药物；型糖尿病（NIDDM）经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷；合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。,2023/7/10,1,50,七、不良反应,1.过敏反应多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如IgE并引起过敏反应。可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。2.低血糖症为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血
29、糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。,2023/7/10,1,51,3.胰岛素耐受性急性耐受原因：由于并发感染、创伤、等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。慢性耐受的原因：1）体内产生了抗胰岛素受体抗体（AIRA），2）胰岛素受体数量的变化，如高胰岛素血症时，靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；3）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量常可有效。,2023/7/10,1,52,第二节口服降血糖药,常用的口服降血糖药：包括磺酰脲类及双胍类。一、磺
30、酰脲类甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁）、氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glyburide，glibenclamide，优降糖）格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲）格列齐特（gliclazipe，达美康）,2023/7/10,1,53,（一）药理作用及作用机制,1.胰岛B细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道Ik(ATP)，以及电压依赖性的钙通道。当该类药物与其受体相结合后，可抑制Ik(ATP)而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，使电压依赖性钙通道激活，使钙内流。胞内钙浓度增加导致胰岛素的释放,降低血糖;2.抑制胰高血糖素的分泌;3.提高靶
31、细胞对胰岛素的敏感性;4.增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。,2023/7/10,1,54,（二）体内过程,在胃肠道吸收迅速而完全；与血浆蛋白结合率很高；多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。,2023/7/10,1,55,表47-1磺酰脲类药物的药代动力学参数,2023/7/10,1,56,（三）临床应用1.糖尿病 1）用于B细胞功能正常的型糖尿病且单用饮食控制无效者。2）对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌，而减少胰岛素的用量。2.尿崩症 氯磺丙脲能促进ADH的分泌。,2023/7/10,1,57,（四）不良反应,胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻；大剂量氯磺丙脲还
32、可引起中枢神经系统症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调；粒细胞减少；胆汁郁积性黄疸及肝损害，一般在服药后12个月内发生。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。,2023/7/10,1,58,（五）药物相互作用,由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此，在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。,2023/7/10,
33、1,59,二、双胍类,甲福明（metformin，二甲双胍）苯乙福明（phenformine，苯乙双胍）。1.作用及作用机制：抑制小肠对糖的吸收 抑制糖原异生 促进组织摄取葡萄糖及利用2.应用：用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。3.不良反应：食欲下降、恶心、腹泻；严重的不良反应：乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。可能与其促进糖的无氧糖孝解有关。,2023/7/10,1,60,三、-葡萄糖甙酶抑制药,-葡萄糖甙酶抑制剂是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖（acarbose）已用于临床。作用及作用机制：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。血糖降低。主要副作用为胃肠道反应。,
