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1、农 药 合 成,第二章 农药合成单元反应（一）,本 节 要 点,一、卤代反应二、硝化反应三、酰化反应,一、卤代反应,卤化反应在药物合成应用广泛，其目的为：,制备具有不同生理活性含卤素有机药物在官能团转化中，卤化合物是一类重要的中间体为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等,（一）常用卤代剂,1 卤素,反应活性:F2 Cl2 Br2 I2，其中最常用的是Cl2和Br2；F2 活性大，选择性差，反应难以控制；I2的活性小，一般来说直接碘代困难。,氟代和碘代往往通过间接方法，如：,（一）常用卤代剂,SbF3-三氟化锑,这是从氯烷制备碘烷的方法，产率高，但只限于制备伯碘烷。卤代烷反应速率：一
2、级二级三级,Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃位（烯丙位）、芳烃（芳环和侧链）、羟基及其位氢的取代。,（一）常用卤代剂,2.卤化氢,最常用的是HCl、HBr，主要用于R-OH变为RX。,（一）常用卤代剂,?,SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体，反应产品易于分离提纯。,其本身氯化活性并不大，对于一些难于氯化的化合物一般需加热。如加入少量催化剂吡啶、DMF则活性增加。,（一）常用卤代剂,3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3,对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应，但如加入1DMF，则可顺利反应。,（一）常用卤代剂,酯化和酰化都难,PCl5：氯化能力强，除了使OH变为Cl外，还可
3、与醛、酮等反应，反应后生成产物POCl3。,PCl3：氯化能力较PCl5小。,（一）常用卤代剂,伯醇与三氯化磷作用，因副反应而生成亚磷酸酯，氯烷产率不高，一般不超过50%。,伯醇与三氯化磷作用，因副反应而生成亚磷酸酯，氯烷产率不高，一般不超过50%。,3 ROH+PCl3 P(OR)3+3HX,ROH+PCl5 RCl+POCl3+HCl,伯醇制氯烷,一般用PCl5,POCl3：该试剂氯化能力较好，但容易与羧酸盐类反应得酰氯，由于反应中不生成HCl，尤其适于制备不饱和的酰氯活性物。,（一）常用卤代剂,4.NBS-N-溴代丁二酰亚胺 N-Bromo Succinimide,NBS主要用于烯丙位或
4、苄位氢的溴化，具有选择性高，副反应少等优点。,（一）常用卤代剂,植保,5 其它卤代剂,如NaOX，既是氧化剂，又是卤代剂,（一）常用卤代剂,5 其它卤代剂,（一）常用卤代剂,1 烷烃、环烷烃、烯烃位、芳烃侧链,（二）各类化合物的卤代反应,反应历程为自由基反应，反应条件常需光或热，常用卤代剂有Cl2、Br2、SOCl2、磺酰氯,烷烃自由基卤代时副产物多，一般不用于合成,（二）各类化合物的卤代反应,2 芳环上的卤代,反应历程为亲电取代，常用卤代剂有卤素（Cl2、Br2），反应时常用Fe或相应的卤代物作催化剂；取代芳烃卤代时有定位规律。,（二）各类化合物的卤代反应,3 羰基-氢卤代,常用X2作卤代剂
5、，羰基-氢由于羰基的致活作用，较易被取代。,（二）各类化合物的卤代反应,羧酸及酯的-H原子活性较差，-卤代较困难，而酰卤或酸酐的-位氢易取代。,因此，羧酸的卤代可先转化成相应的酰卤，然后再卤代。实际操作中，两步反应可为一步，即在反应中加入催化量的P或PX3。,（二）各类化合物的卤代反应,（二）各类化合物的卤代反应,4 醇、羧酸、磺酸中OH的卤代,常用卤代剂：HX、PX3、PX5、SOCl2,对同一HX：醇，3。2。1。,对同一醇：HI HBr HClHF,（二）各类化合物的卤代反应,（二）各类化合物的卤代反应,（二）各类化合物的卤代反应,1 浓硝酸 NO2+,二、硝化反应,（一）常用硝化剂,2
6、 发烟硝酸,通常指含100HNO3的硝酸，它很少解离，主要以分子状态存在。,3 混酸 浓硝酸和浓硫酸（1：3）混合物,（一）常用硝化剂,（一）常用硝化剂,优点：浓硫酸能吸收反应生成的水，保持HNO3的浓度及硝化能力HNO3可全部利用HNO3被HSO4稀释，氧化能力降低，不易产生氧化等副反应硫酸比热大，能吸收反应中放出的热，避免局部过热，有利于控制反应。,（一）常用硝化剂,4.硝酸乙酰 CH3COONO2或乙酰基硝酸酯,它是浓HNO3或发烟HNO3同乙酐混合而成的，是一个强硝化剂，反应速度快且无水生成，反应条件温和，可在较低温度下反应。,（一）常用硝化剂,反应机理：亲电取代,（二）芳香族化合物的
7、硝化,-NO2进入位置遵循定位规律由于NO2是强吸电子基，故一般来说，引入第二个硝基较困难有些易被氧化的基团（如NH2），硝化前应保护。,（二）芳香族化合物的硝化,1 Friedd-Crafts酰化反应,三、酰化反应,（一）碳酰化,最常见的是在芳香烃上引入酰基生成芳酰或芳酮的反应，这类反应属亲电取代反应。通常用的酰化剂是酸酐和酰卤，反应中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作为催化剂以增强酰化剂的亲电能力。,制药,1 Friedd-Crafts酰化反应,芳环上有吸电子基时，反应较困难，单一的一些强的吸电子基如NO2存在时，不能进行酰化，但若同时连有斥电子基，亦可发生。,
8、1 Friedd-Crafts酰化反应,有的化合物可发生分子内的傅氏反应，常用于制备环酮，以PPA（Poly phosphoric acid）为催化剂。,1 Friedd-Crafts酰化反应,以N取代的甲酰氨为（原料）甲基化试剂，在POCl3的催化下，将甲酰基引入苯环以制备芳香醛的反应。,甲酰化试剂：N-取代（单或双）甲酰胺；,2 Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）,催化剂：POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。,该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相应的芳醛，如酚、酚醚、N,N二烷基苯胺等。,2 Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）,一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。,
9、2 Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）,酚和CHCl3在强碱溶液中加热，在酚羟基的邻位和对位发生甲酰化反应（邻位往往占主要）。,3 ReimerTieman反应,形成碳卡宾,反应机理涉及:CCl2的形成及反应，强碱（NaOH、KOH、RONa），使CHCl3失去一个质子形成CCl3-，再失去一个Cl-成为:CCl2，亲电进攻苯环得产物。,3 ReimerTieman反应,3 ReimerTieman反应,【,】,除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元杂环化合物和环戊二烯亦能发生此反应。,3 ReimerTieman反应,该反应产率较低，很少能达到50，当苯环含有硝基、羟基、氰基等吸电
10、子基时，产率更低，但本反应原料易得，操作简便，故仍是实验室制备芳酰的好方法。,3 ReimerTieman反应,1 羧酸化,（二）氧酰化反应,与同一种RCOOH反应时，醇的反应活性顺序为：CH3OH 1。2。3。,叔醇难以用RCOOH酰化，叔醇在酸中H的作用下易消除脱水而生成烯烃，制备叔醇的酯需用特殊方法。,1 羧酸化,羧酸的反应活性次序：HCOOH CH3COOH RCH2COOH R2CHCOOH R3CCOOH,常用催化剂：,（1）质子酸 浓H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl（干燥，gas）、磷酸，简单但受位阻及脱水限制；,1 羧酸化,1 羧酸化,常用催化剂：,（2）Lewis酸，收率
11、高、纯度好、可避免双键分解或重排，受位阻影响；,1 羧酸化,酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消除，即低酸性的醇成酯。,2 酯交换,条件温和，活性较高，溶解性好,3 酸酐法,酸酐是较强的酰化剂，适用于一般酯化法难于反应的酚羟基，或立体位阻较大的叔羟基化合物。,常用催化剂：浓H2SO4、吡啶、无水NaCO3、叔胺,3 酸酐法,酰氯的酰化能力很强，可用于某些难以酰化的醇和酚。羟基的酰化反应，以及制备一些立体位阻较大的酯。,4 酰氯法,1 羧酸法,（三）N-酰化,羧酸是较弱的酰化剂，一般适于酰化亲核能力较强的胺，反应中生成盐，然后脱水生成酰胺。,该反应是可逆反应，为使反应完全，可随时
12、将生成的水除去：分馏、蒸馏、共沸。,酰化反应中常加入DCC（Dicycloheyl-carbodiimide，二环己基碳化二亚胺），尤其是在合成肽链的反应中，这使反应条件温和，收率高。,1 羧酸法,DCC-温和的脱水剂，可使用非质子的无酸或无碱溶液如敏感的-内酰胺抗生素的合成,1 羧酸法,酸酐酰化剂能力较强，一般用于较难酰化的胺，如芳胺、仲胺。,COOH是吸电子基，NH2 碱性较弱，同时NH2 与COOH形成内盐，增强了酰化的难度，但用乙酸酐可得较好收率。,2 酸酐法,酰氯的酰化能力较酸酐强，酰化过程有HCl（气）生成，可与胺类生成盐，降低氨基的亲核反应活性;,3 酰氯法,在反应中加入碱性物质以中和生成的HCl，这些碱性物质又称缚酸剂，如NaOH、Na2CO3、CH3COONa、三乙胺、吡啶等。,3 酰氯法,吡啶即可作溶剂，又可中和HCl，还可与酰氨形成络合物而增强酰化能力。,
