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1、,凝血药物知识,凝血药理,目标:凝血酶活性抗凝剂目标:凝血酶生成抗凝剂促凝剂药物血制品目标:血小板 抗血小板剂促血小板剂药物血制品目标:纤溶 促纤溶剂抗纤溶剂,抗凝血剂:R促凝血剂:R,抗血小板剂:“无效”需要血小板图检测促血小板剂:MA,抗纤溶剂:减少LY30促纤溶药物:增加 LY30,TEG上的表现,抗栓药物,抗栓治疗主要包括抗血小板抗凝治疗,抗凝药物,间接的凝血酶抑制剂(DTI)普通肝素低分子肝素直接的凝血酶抑制剂Bivalirudin(比伐卢定)Argatroban(阿加曲班)水蛭素维生素K拮抗剂华法林,间接凝血酶抑制剂普通肝素(UFH),不同分子量肝素混合包括不同分子链(10-50
2、糖类),MW(分子量)范围:3 30 kd分子链长度影响抗凝剂药效和吸收辅助因子:抗凝血酶(AT 或 ATIII)肝素增强抗凝血酶活性至少达1000倍,间接凝血酶抑制剂普通肝素(UFH),作用机理:通过与抗凝血酶（AT-）结合，抑制凝血酶原激酶的形成能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。,普通肝素 作用机理:ATIII,肝素本身无抗凝活性!肝素抵抗抑制因子IIa,IXa,Xa,XIa,XIIa,XIIIa最有效的抑制:FIIa(凝血酶)和 FXa,-,普通肝素 特性,代谢 肝可逆性 有(鱼精蛋白)副作用:肝素抵抗 肝素导致血
3、小板减少症(HIT),普通肝素 监测一,APTT:（内源性凝血旁路）参考值为3045秒。有效范围:比参照长1-1.5倍 敏感范围为 缺点：受多种因素影响，如不同的试剂、同一厂家不同批号，不同的测定仪器等。对于高肝素水平的监测不够准确（测定值过高）,普通肝素 监测二,ACT(激活凝血时间)内源性凝血系统 参考值60-120秒。特点：使用全血，方法比APTT简化 有床旁仪器，方便、快速缺点：在1-5U/ml范围内与肝素浓度有较好的相关性 ACT在低抗凝水平与APTT或肝素浓度相关性较差,普通肝素 监测三,TEG R参数参考值：是原来R值的1-2倍过量：R20min优点：是否有肝素抵抗能全面了解是否
4、有出血有功能TEG肝素酶测试能检测出极低浓度(0.005 U/ml)的UFH,LMWH,DPD,TEG检测肝素的存在,绿色=kaolin 和肝素酶(KH)黑色=只有kaolin(K),R 值 KH=K 提示没有肝素存在,R 值 KH K 提示有肝素存在,普通肝素 其他监测,血小板计数血红蛋白浓度和红细胞压积凝血酶时间(TT)抗凝血酶活性(AT:A)测定 目的：避免出血,普通肝素对抗:鱼精蛋白,MOA:与肝素形成离子键，从而中和肝素与ATIII粘附的能力监测ACTTEG 如果肝素存在 R,普通肝素缺点,抗凝血剂对病人的作用因人而异不能抑制已粘附在血块上的凝血酶不能有效抑制凝血酶生成肝素导致血小板
5、减少症(HIT)血栓症,间接凝血酶抑制剂低分子量肝素(LMWH),结构:较短分子链肝素的混合，分子量平均4500d代谢:肾MOA:与 ATIII相互作用，与普通肝素相同FXa 抑制 FIIa 抑制可逆的 鱼精蛋白监测 要求临床检测(抗-Xa活性)TEG,-,低分子量肝素(LMWH)特点,是UFH的酵解或降解产物,作用与UFH相同对血小板结合的X有抵制作用,抗栓作用明显分子量 6000D能使APTT略延长,一般不用监测本品不作为溶栓药，但对溶栓药有间接协同作用。产生抗栓作用时，出血可能性小。,-,低分子量肝素(LMWH)缺点,各种商品的平均分子量、抗a抗a比值不同，因而使每一商品制剂临床效果，适
6、应症及安全性有差异，使用时应注意各种参数的说明。,-,低分子量肝素(LMWH)监测一,抗-Xa活性 参考范围0.51.1IU 中国人特点:快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标 缺点:暂无POCT,-,低分子量肝素(LMWH)监测二,TEG-R参数特点:与抗-Xa活性相关性好对于低浓度(0.005-0.05 U/ml)的UFH,TEG肝素酶测试的敏感性比抗FXa活性测试高能在床边监测,-,用TEG分析仪监测Xa,Klein SM et al.Anesth Analg.2000;91:1091.,常用低分子量肝素,依诺肝素:可赛 达肝素钠:法安明 法拉西肝素:速避凝 戊糖(FXa
7、 抑制剂),直接凝血酶抑制剂,作用机理与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用.无辅助因子抑制游离的或已粘附在血块上的凝血酶作用时间 短(30-60 分钟)与肾和肝的功能有关无常规对抗剂血制品rFVIIa监测aPTTTEG,常规直接凝血酶抑制剂及代谢途径,水蛭素 rHirudin:Lepirudin(Refludan)肾比伐卢定 Hirulog(Bivaluridin,Angiomax)肝 阿加曲班 Argatroban 肝,直接凝血酶抑制剂 口服 Ximelagatran希美加群,口服直接凝血酶抑制剂可能替代 华法林产生可预测的抗凝反应目前处于第三阶段临床试验SPORTIFF 试验 III
8、,V(卒中预防)预防手术后血栓栓塞副作用:肝脏毒性因子Xa直接凝血酶抑制剂,常规直接凝血酶抑制剂-监测,APTT 延长至正常对照的1.52.5为佳 缺点:高浓度效果差其他方法:蛇静脉酶凝结时间法（ECT)凝血酶原诱导的凝结时间法(PiCT)-还可监测肝素.,TEG 监测比伐卢定,抑制凝血酶生成-维生素K拮抗剂,香豆素华法林双香豆素维持47天，华法林维持25天,维生素K拮抗剂 Coumadin(warfarin),抑制与凝血因子有关的维生素合成促凝因子减少:FVII,FIX,FX,凝血酶原(FII)抗凝因子增加:因子C,因子S作用时间 长(7 天)起效慢副作用:矛盾出血 抗凝血剂效果血栓(因子C
9、)促凝血效果监测INRTEG,维生素K拮抗剂监测,血浆凝血酶原时间（PT）正常对照的12倍为宜 INR(国际标准化比率)PT标准化,香豆素治疗,范围:10-14 min,并非所有凝血因子,凝血酶生成的衰减血小板抑制,GPIIb/IIIa 抑制剂仅用肝素:减少凝血酶生成，但不抑制纤维蛋白形成肝素+GPIIb/IIIa 抑制剂:减少凝血酶生成，抑制纤维蛋白形成.其它血小板抑制剂?,促凝血酶生成,促凝血剂,促凝血剂:R,促凝血酶生成药物 重组FVIIa 诺其,MOA:类似FVII促使凝血主要用于血友病，外科止血监测:TEG,基线,rFVIIa 治疗后,Hendriks HGD et al.Blood
10、 Coagul Fibrinol 2002;13:309,促凝血酶生成凝血酶原复合物(PCC),主要组成成分：凝血因子、在频繁使用或长时间使用的情况下可能引起DIC或血栓症,促凝血酶生成血制品,新鲜冰冻血浆FFP 用于凝血因子缺乏的病人 冷沉淀 主要用于因子、纤维蛋白原缺乏的出血病人,Anti-platelet agents:“no effect”need PlateletMappingPro-platelet agents:MA,抗血小板治疗,目的:抑制血小板聚集阻止血小板粘附、活化/分泌和聚集，防止血栓形成,R,R,R,R,R,R,Second MessengerPathways:cAMP
11、PIP2,Ca2+,Ca2+,Phospholipid,Arachadonic acid,TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,MembraneProcoagulantactivity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,粘附,聚集,分泌,活化,血栓,Inhibitsplatelet function,R,R,R,R,R,R,Second MessengerPathways:cAMPPIP2,Ca2+,Ca2+,Phospholipid,Arachadonic acid,
12、TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,MembraneProcoagulantactivity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,血小板激活,-90(+)有拮抗剂 Thrombin 凝血酶是最有效的全激活剂,Inhibitsplatelet function,抗血小板药物,GPIIb/IIIa 抑制药：如ReoPro阿昔单抗,Aggrastat替罗非班,Integrilin依非替巴)TAX2受体抑制药：如Aspirin阿斯匹林ADP受体抑制药：如Clopidogrel(
13、Plavix)波立维，Dipyridamol(Persantine)潘生丁,常规抗血小板治疗的监测,血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT),出血时间(bleeding time,BT)血小板计数 缺点：1.手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化2.时间长3.临床相关性差,抗血小板药物ADP和TAX2受体抑制药,抗血小板药物ADP受体抑制药,MOA 不可逆地抑制ADP 受体起效 慢(1 hrs)药物抵抗抵抗剂:输血小板？监测 TEG 血小板图(ADP)副作用 出血,TEG血小板图监测波立维,Net G=3.5,Plavix 病人,有无出血风险?,有无血栓
14、风险?,(MA=49.9/G=5.0),病人支架后,Net G=9.6,抗血小板药物TAX2受体抑制药,MOA COX-1 受体抑制剂不可逆地抑制 TXA2受体分泌（通过AA途径）药物抵抗发生率0.4 30%抵抗剂:输血小板？监测 TEG 血小板图(AA)副作用 出血,阿司匹林325 mg 病人,病人抱怨有出血,阿司匹林85 mg,AA,ADP,抗血小板药物血小板活化抑制剂,如潘生丁MOA 提高cAMP水平 抑制血小板聚集监测 TEG 血小板图(ADP)副作用 出血,病人潘生丁治疗,ADP,R,R,R,R,R,R,Second MessengerPathways:cAMPPIP2,Ca2+,C
15、a2+,Phospholipid,Arachadonic acid,TXA2,GPIb,TXA2,Expression,Endothelium,vWF,MembraneProcoagulantactivity,Platelet,ADP,Epineprine,Thrombin,Collagen,PAF,TXA2,COX-1,血小板聚集,Inhibitsplatelet function,抗血小板药物GPIIb/IIIa糖蛋白膜抑制剂,MOA 抑制GPIIb/IIIa受体抑制血小板聚集监测 TEG 血小板图(ADP)副作用 出血,使用替罗非班病人,ADP,血小板促凝药,MA,促凝血酶生成药物 重组
16、FVIIa 诺其,MOA:类似FVII促使凝血主要用于血友病，外科止血监测:TEG,血小板粘附,血小板粘附剂-去氨加压素DDAVP(Desmopressin),MOA 刺激分泌/释放 vWF,FVIII,PGI2,tPA促凝促使血小板聚集和分泌注意:低血压,纤溶监测：TEG 不能,纤维蛋白溶解,纤溶常规监测,血浆纤维蛋白原(fibrogen,Fg)含量降低，1.0g/L为危险指标 凝血酶时间(TT)延长纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)升高 D-二聚体(D-dimer,D-D)升高 血小板计数和APTT,纤溶其他监测,纤溶酶原(plasminogen,PLG)2-抗纤溶酶(2-antiplas
17、min,2-AP)纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP),溶栓后再栓塞的观察,如使用SK,UK,rt-PA,alteplase等后纤维蛋白肽A(fibrin peptide A，FPA)凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT),抗纤溶:LY30降低促纤溶:LY30增大,促纤溶治疗tPA(组织纤溶酶原激活剂）,如替奈普酶MOA:促使纤溶酶原转为纤溶酶促使生成纤维蛋白 SOA:plasminogen 其效:快持续时间:短(60 min)监测:PT aPTT TEG:LY30,抗纤溶药抑肽酶 Aprotinin(Trasylol),MOA:丝氨酸蛋白酶抑制剂 抑制纤溶 抗炎性反应其效:慢代谢:肾监测:用kaolin副作用:肾毒性，血栓,过敏反应,TEG监测tPA使用,抗纤溶药6-氨基己酸（Amicar）止血环酸,MOA 抑制纤溶酶原激活物作用副作用:血栓或高凝监测:主要区分原发纤溶亢进和继发纤溶亢进TEG:CI,LY30,哪个需要用6-氨基己酸 A or B?,A,B,用6-氨基己酸治疗后,Pre-amicar,
