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1、,前列腺癌化疗,全球发病率数据,Western Europe,94.2,Cen&East Europe,28.5,Russia,26.1,Japan,22.7,China,4.3,Australia,105.0,Northern Africa,8.1,Southern Africa,53.9,Southern America,50.2,Northern America,85.7,中国发病率数据（来源：文献报道及预期）,（/10万人）,*以40%的增长率进行预期,前列腺癌的治疗,高分级 PIN,转移性PC,雄激素非依赖性PC,N1,M1,AIPC,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期PC,早
2、期PC,激素难治性PC,HRPC,放疗+内分泌根治性手术内分泌,化疗新疗法,内分泌,中、美前列腺癌现状差异,对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1：68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌（HRPC）的中位时间为20个月（673个月）美国和欧洲2无症状前列腺癌占60.0%95.0%的患者在确诊时肿瘤局限,马春光 等，中华外科杂志 2008,46(12):921-5Murphy AM et al.J Urol 2004,25:95-9,AIPC、HRPC与CRPC,雄激素非依赖性前列
3、腺癌（AIPC）阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效定义：间隔2周连续23次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平治疗：二线内分泌治疗，化疗等激素难治性前列腺癌（HRPC）阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展定义：应至少同时具备以下 血清睾酮达去势水平（50 ng/dl）；间隔2周连续3次血清PSA升高；抗雄激素撤退治疗4周以上；二线内分泌治疗期间PSA进展；骨或软组织转移病变有进展。治疗：化疗等去势抵抗前列腺癌（CRPC）：一种更准确的提法定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展（PSA升高，病灶增大，新病灶）,HRPC患者的生存期,单纯PSA升高 5
4、2周PSA升高，有小转移灶，无症状41-52周PSA升高，较大转移灶，无症状10-28周PSA升高，有小转移灶，有症状32-41周PSA升高，较大转移灶，有症状10-28周,Eur Urol 2001;39:121-130,mCRPC化疗的指南推荐,分层因素：基线疼痛水平：中位PPI评分 2或平均镇痛评分（AS）10 vs.PPI 2或AS 10 KPS评分:70 vs.80,TAX 327：研究设计,R,多西他赛 30 mg/m2,d1,q w强的松 10 mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期,米托蒽醌 12 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周
5、期,MP组,n=337,n=334,多西他赛 75 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周期,n=335,D1P组*,D3P组,mHRPC未化疗过n=1006,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,主要终点：OS次要终点：疼痛缓解 QoL改善 PSA缓解 肿瘤缓解,*每周方案未获批准,TAX 327：患者基线特征（1）,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*疼痛定义
6、为PPI评分 2或AS10#患者可能存在一个以上的疾病进展指征,TAX 327：主要终点OS（2008年）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1,2,3,4,5,6,7,时间（年）,OS（%）,D3P组D1P组MP组,Berthold DR,et al.JCO 2008;26:2425,TAX 327：次要终点疼痛和PSA缓解率,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降50%且PPI无评分升高，且都持续3周,TAX 327：次要终点肿瘤缓解和QoL改善,Tannock IF
7、,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点,TAX 327：结论,与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA缓解率，以及改善患者的生活质量OS延长（19.2 vs.16.5个月，HR=0.79，P=0.004）提高PSA缓解率（45%vs.32%，P0.001）提高疼痛缓解率（35%vs.22%，P=0.01）改善生活质量（22%vs.13%，P=0.009）多西他赛3周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致,B
8、erthold DR,et al.JCO 2008;26:2425,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,分层因素：进展类型：可测量或评估的转移性疾病 vs.仅有PSA升高 疼痛分级：1级 vs.2级 vs.3级 vs.4级 SWOG PS评分：0-1 vs.2 vs.3,SWOG 9916：研究设计,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,R,米托蒽醌 12 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案,MP组,n=384,多西他赛 60 mg/m2,d1,q 3w雌二醇氮芥 28
9、0 mg/d,d1-5,q 3w地塞米松 20 mg3,多西他赛前使用3周方案,n=386,DED组*,mAIPCn=770,主要终点:OS 次要终点:PFS ORR PSA缓解率,SWOG 9916：患者基线特征,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,SWOG 9916：主要终点OS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间(月),OS率(%),米托蒽醌+强的松(235例死亡；中位15.6个月),多西他赛+雌二醇氮芥(217例死亡；中位17.5个月),P=0.02,Petrylak DP,et al.NEJM 200
10、4;351:1513-1520.,SWOG 9916：次要终点PFS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间(月),PFS率(%),多西他赛+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3个月),米托蒽醌+强的松(312例事件；中位3.2个月),P 0.001,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,SWOG 9916：次要终点PSA缓解率*,PSA缓解率(%),P0.001,*血清PSA降低50%的患者比例,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,SWOG 9916：研究结论,与米
11、托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用OS延长（17.5 vs.15.6个月，HR=0.80，P=0.02）提高PSA缓解率（50%vs.27%，P0.001）多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,更多临床问题,HRPC患者开始化疗的时机、停药指征多西他赛在无症状HRPC患者中的应用间歇性化疗（停药后再次使用）多西他赛的更多用法二线化疗的选择,何时开始化疗？,只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗：二线内分泌治疗失
12、败后出现疼痛和PSA迅速升高PSA动力学参数：高PSA-DT 和/或高基线PSA预测nomograms:TAX 327 nomogram 影像学表现:骨扫描进展和/或内脏转移进展下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗:低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展 碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高血红蛋白正常或仅有轻度升高,Hamberg P,et al.Euro J of cancer 2008;44:1193-97,TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST,治疗周期,PSA及其预后价值,在TAX 327（S
13、WOG9916）研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30%是总生存的最佳替代指标,Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 2007；25:3965-70,TAX 327：PSA正常化与总生存的关系,Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 2007；25:3965-70,PSA“flare”现象的临床意义,44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组,Peter Jochen Olberta,et al.Anti-Cancer Drugs 2006;17(8):993-6.,化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证
14、据下不应过早停药,*化疗第17周PSA升高至基线水平的107180%，第714周回落至基线水平的2167%,Armstrong AJ,et al.JCO 2007；25（18S）:5009,TAX 327：短暂性PSA“flare”之后的PSA下降,新的前列腺癌临床试验工作组2（PCWG2）指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少 12周（4周期）以确保充分的药物暴露,Scher HI,et al.J Clin Oncol 2008;26:1148-59,PCWG2指南：如何评估治疗反应,ASCENT研究：转移性AIPC患者的间歇性化疗,较大规模II期安慰剂对照RCT的亚研究 在ASC
15、ENT研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗18%的患者（n=45）接受了间歇性化疗第一次化疗后的中位“holiday”为18周在化疗继续后，45.5%的患者PSA下降 50%，且PSA稳定至少12周，9.1%的患者发生了疾病进展*备注：ASCENT研究因为安全性问题已于2007年年中中止,Beer TM,et al.Cancer 2008;112(2):326-30,接受间歇性多西他赛为主化疗的mCRPC患者的PSA变化,Beer TM,et al.Cancer 2008;112(2):326-30,结论研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止 该研究
16、显示，间歇性化疗用于HRPC是可行的，但其作用仍需进一步确定间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定（通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接对比）需要更多的研究来确定最合适接受间歇性化疗的患者以及最佳方案,ASCENT研究：转移性AIPC患者的间歇性化疗,Beer TM,et al.Cancer 2008;112(2):326-30,TAX327试验显示D1P与MP相比无生存优势，一线治疗仅用于骨髓功能差的患者，可作为MP方案化疗进展后的二线治疗。一系列II期临床试验探讨DOC周疗的可能性。,多西他赛的周疗方案,未来方向：多西他赛新辅助/辅助化疗,ADT:抗雄治疗;ET:内分泌治疗
17、;HT:激素治疗;RT:放射治疗;bPFS:生物学无进展生存,1.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT00514917 2.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00430183 3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00288080 4.http:/,TROPIC：研究设计,R,米托蒽醌 12 mg/m2 iv,q 3w 10 强的松或强的松龙 10 mg/dn=377,Cabazitaxel 25 mg/m2 iv,q 3w 10强的松或强的松龙 10 mg/dn=378,分层因素：E
18、COG PS(0,1 vs.2);可测量 vs.不可测量病变,CBZP组,MP组,在入组59例患者后，该方案更改为入组病人此前多西他赛治疗总剂量必须225 mg/m,多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC n=755,de Bono J S et al.ASCO 2010.Abstract 4508,主要终点:OS次要终点:PFS RR 毒性,TROPIC：主要终点OS（截至2010年3月10日）,OS(%),80,60,40,20,0,100,0,6,12,18,24,30,中位随访时间：13.7个月死亡危险降低28%,月,N at risk,de Bono J S et al.A
19、SCO 2010.Abstract 4508,TROPIC：研究结论,对于多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC患者，cabazitaxel组的OS显著优于米托蒽醌组15.1个月 vs.12.7个月死亡危险降低28%(HR=0.72,P 0.0001)OS获益在各亚组是一致的次要终点PFS、RR和TTP也有显著获益安全性可控推荐积极处理不良反应（中性粒细胞减少和腹泻）,对于多西他赛为主方案治疗失败后的mCRPC患者，cabazitaxel是第一个显示有生存获益的治疗方法,de Bono J S et al.ASCO 2010.Abstract 4508,Agents used off
20、-label in the second-line setting include mitotic spindle agents(vinorelbine,estramustine,others),etoposide,cyclophosphamide,mitoxantrone,and these therapies have been reviewed extensively elsewhere.Referral for clinical trials remains a priority in this second-line setting,given the lack of a prove
21、n standard(http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/CT00417079).,Armstrong AJ,George DJ.Optimizing the use of docetaxel in men with castration-resistant metastatic prostate cancer.Prostate Cancer Prostatic Dis.2010 Jun;13(2):108-16.,前列腺癌治疗新模式,抗血管生成：贝伐珠单抗Aflibercept来那度胺舒尼替尼ZD 4054达沙替尼内分泌治疗：AbirateroneMDV3100,免疫治疗：Sipuleucel-TPROSTVACIpilimumab细胞毒药物Cabazitaxel沙铂EpothilonesRANKL抑制剂Denosumab,Thanks,
