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1、1,化學生物學Chemical Biology,2,The course,a.Lecture(2 hours per week)(3:305:20 PM,Thursday)b.Three instructors 1.Shiao(VGH-Taipei)(5)2.Lin(6)3.Lee(4)About the course evaluation蕭明熙 台北榮民總醫院 教學研究部Tel:(02)28712121 Ext.3363,3,What is chemical biology?,To understand the biological functions at the molecular an
2、d cellular levels by using the chemical tools(including chemical principles and chemicals as tools)a.DNA and RNAb.Proteinsc.Carbohydratesd.Low-molecular-weight metabolites,4,Aims of this course,a.To bridge between(organic)chemistry and biologyb.To interpret the chemical principles that govern the bi
3、ological functions at the molecular and cellular levelsc.To provide chemical basis of the complicated biological systemsd.To link organic chemistry with courses of biochemistry and cell biology,5,Textbook,The World of the Cell,5th edition Benjamin Cummings Publisher(2003)Becker W.M.,L.J.Kleinsmith,a
4、nd J.Hardin,eds.Other supportive references will be provided.,6,Date and titles of part 1(Shiao),_2/19 The chemistry of the cell(2)2/26 The macromolecules of the cell(3)3/4 Bioenergetics(5,13)3/11 Membranes and transport across the membranes(7,8)3/18 Enzymes(6)_,7,Chapter 2:The Chemistry of the Cell
5、 細胞內的化學,生命的基本單位是細胞(cells)，生命體是由許多分工複雜的細胞所組成，高等生命體須能執行生長、生殖、新陳代謝、對生長環境具有反應能力等等生命現象。生命科學(life science)泛指研究生命體何以能表現生命現象的科學。生命現象均可視為生命的基本單位(細胞)因其所含的生物分子(biomolecules)特質，依化學與物理原則運作下所呈現的。了解生物分子的基本化學性質，有助於掌握生命現象的原理和規律。細胞運作的化學原理並無因控管生命現象而有不同。細胞運作的化學原理,8,The importance of carbon(C)生物分子的組成和功能上的複雜性是建立在含碳化合物(有機
6、化合物)的多元性而來,生物分子大致可分為下列四大項:1.胺基酸(amino acids)、胜肽(peptides)、蛋白質(proteins)2.醣類(carbohydrates)3.核酸(nucleic acids)4.脂質(lipids)組成這四大類生物分子的有機化合物均含碳元素。元素碳藉著可產生多鍵結之共價鍵(covalent bond)，以及碳可呈現SP3(正四面體)和SP2(平面)之混成軌域，而造成含碳化合物立體構形多變化。,9,The importance of carbon(I),組成這四大類生物分子的有機化合物均含碳元素。碳可產生多鍵結的安定共價鍵(covalent bonds
7、)，以及碳可呈現 SP3(正四面體)(tetrahedron)和 SP2(平面)之混成軌域，造成含碳化合物立體構形多變化。a.安定(stable)b.多元(diverse)c.立體化學(stereochemistry),10,The importance of carbon(II),碳可產生多鍵結的安定共價鍵(covalent bonds):SP3:tetrahedron(Cabcd)SP2:planar(C=C and C=X)SP:linear(ex.HC=CH)a.安定(stable)b.多元(diverse)c.立體化學(stereochemistry),11,CabcdChiral
8、centerStereoisomers,12,Stereochemistry,L-amino acids,13,生命系統是在水系統中進行的(I)Water(H-O-H),a.Polar and forming hydrogen bond(氫鍵)b.Heat stabilizing capacity(high heat capacity and high heat of vaporization)c.Excellent solvent:biomolecules should be water-soluble to some extentHydrophilic HydrophobicAmphipa
9、thic,14,Water,Hydrogen bonding,15,生命系統是在水系統中進行的(II),生命系統所進行的化學反應大都是在接近中性(pH 7)的水系統中進行a.水可溶(water-soluble)b.中性(neutral)c.濃度(concentration)d.區隔化(compartmentation),16,細胞膜(I),1.每一個細胞均有細胞膜，細胞膜呈現磷脂雙層且鑲有蛋白質的構造，包括:細胞外圍的胞漿膜(cytoplasmic membrane)及次細胞膜(subcellular membrane)。2.細胞藉胞膜做為內外之區隔，胞膜具有邊界、區位化、通透、監測內外訊息、
10、細胞間黏附與交互作用的功能。,17,Functions of membranes,18,細胞膜(II),細胞藉胞膜做為內外之區隔，胞膜具有邊界、區位化、通透、監測內外訊息、細胞間黏附與交互作用的功能。細胞膜的功能a.邊界(boundary)b.區位化(compartmentation)c.通透(permeability)d.監測內外訊息(inner-outer signal transduction)e.細胞間黏附與交互作用(adhesion and interaction),19,Phospholipids:amphipathic molecules(membrane composition
11、),20,Biomembranes:phospholipid(PL)bilayers,Amphipathic,21,Biomembranes:Phospholipid bilayer,22,細胞膜(III),a.邊界b.區位化c.通透d.監測內外訊息e.細胞間黏附與交互作用Biomembranes Network?Fiber like?Gate type?,23,Fig.2-14.Hierarchical nature of cellular structures and their assembly,1.Small molecules,2.Macromolecules,3.Supramole
12、cular structures,4.Subcellular organelles,5.Cell,24,Cell architecture(I),Level 1:Small organic moleculesLevel 2:MacromoleculesLevel 3:Supramolecular structuresLevel 4:Sub-cellular organellesLevel 5:The cell,25,The synthesis of biological macromolecules,26,生物大分子(biological macromolecules)合成原則(I),生物大分
13、子種類及結構變化雖多，但其合成原則大致都是採用小分子建材(building blocks)方式組合(I)Synthesis by polymerization of monomers using same,stable covalent bonding repeatedly,27,生物大分子合成原則(II),a.胜肽(peptides)與蛋白質(proteins)是由20種的胺基酸所組成的。RNA由含A/U/G/C 4種氮鹼的核苷酸所組成，而DNA則是由A/T/G/C 4種氮鹼(nitrogen bases)的去氧核醣核苷酸組成。b.這些生物分子在合成(包括DNA複製)過程中，即有自我組合(s
14、elf-assembly)成超分子高次結構(supramolecular structures)的能力。自我組合(self-assembly),28,生物大分子合成原則(III),複製後的二條DNA，每條均已呈雙股(double-stranded)互補(complementary)。細胞分裂為二後，每個子細胞之胞漿膜亦已組妥為磷脂雙層。蛋白質被表達出來後，其高次結構(higher-order structures)亦大致已定。Supramolecular structures:自我組合(self-assembly),29,Spontaneous peptide folding,30,Fig.2
15、-14.Hierarchical nature of cellular structures and their assembly,1.Small molecules,2.Macromolecules,3.Supramolecular structures,4.Subcellular organelles,5.Cell,31,結合建材而形成生物大分子的鍵結方式:均為在生理狀況下甚為安定的共價鍵(covalent bond),a.各胺(氨)基酸間利用胜肽鍵(peptide bond)(即醯胺鍵;amide bond)組成胜肽(peptide)和蛋白質(protein)。b.RNA和DNA利用N-
16、glycosidic bond將氮鹼(nitrogen base)與核醣相結合，二個相鄰核苷則是用磷酸雙酯鍵(phosphodiester bond)相結合。c.可皂化脂質(lipids)的脂肪酸(fatty acid)與甘油或膽固醇(cholesterol)間則以酯鍵(ester bond)相結合。這些共價鍵結均在常溫、中性水系統中有極高的化學安定性。,32,生理狀況下安定的共價鍵,何謂生理狀況下甚為安定的共價鍵(covalent bond)?a.Proteins b.DNA(but not RNA)c.Lipidsd.Carbohydrates(less stable in acidic
17、condition)為何在生理狀況下須甚為安定?,33,生物大分子的建構原則(I),1.生物分子的建構原則是採用安定性高的共價鍵結合”建材(building blocks)”，以組成結構與活性均呈多變化的生物分子。此策略有下列優勢：a.線性結構上安定的生物分子不會在須更動高次結構的狀況下崩解。(peptide as an example)b.可將生物分子的”建材”重複使用。例如，人類可攝取植物性蛋白質，將之分解成胺基酸後，再自行組合出自身須用的蛋白質。,34,生物大分子的建構原則:模組(modules)(A),以模組(modules)的方式增加建材構築生物分子的效率和複雜性。由小分子建材先組成
18、模組，再重複取用模組來拼成較複雜的生物分子，亦是生物系統的策略之一。此策略的優點包括:a.減少錯誤b.縮短拼裝流程c.不致累積太多種的中間物(intermediates),35,Assembly by modules(B),A AB ABCABCDABCDE ABCDE+FGHIJ ABCDEFABCDEFGABCDEFGHABCDEFGHIABCDEFGHIJ ABCDEFGHIJ,Stepwise,Module,36,例:膽固醇的生物合成(Cholesterol biosynthesis),膽固醇(cholesterol;C27H46O1)為一個含有27個碳的高還原狀態生物分子，為動物細胞
19、膜的重要組成，其廿七碳架構的前趨物(precursor)為一個30個碳的化合物(lanosterol)。此30個碳的化合物則由二個相同的十五碳中間物(十五碳型模組)(farnesyl bisphosphate;FPP)所拼成，此十五碳中間物又是由一種含5個碳的共同建材(isopentenyl bisphosphate;IPP)而來。此五碳建材又來自三個雙碳的建材，此雙碳建材即為acetyl coenzyme A(CH3CO-SCoA)，acetyl coenzyme A又為飽和脂肪酸生合成的共同碳源。生物系統中不同型態的生物分子的組合過程，亦可能共享同一建材。C27(cholesterol)C
20、30 2xC15 3xC5 C6 3xC2(acetyl CoA),37,The synthesis of macromolecules:Activated monomers,38,模組(modules)at the gene level(C),Gene clusteringGene moduleA B C D Xa.Efficiencyb.Regulation,39,生物大分子的建構原則(II),2.將生物大分子拆解成建材，或重組建材成生物大分子的過程，因涉及安定性甚高之化學鍵(chemical bonds)的斷裂，以及再生成具有同樣安定之化學鍵，故淨過程的自由能(free energy)相
21、近，但是活化能(activation energy;DG*)則會較大。3.此類反應若須於生理狀態下進行，則須被催化，亦即須有生物催化劑(biocatalyst)(ex.酵素;酶;enzyme)參與，才足以加速(催化)其進行。,40,生物分子的建構原則(III),Biomacromolecules exhibit high chemical stability due to large DG*,if assembly or degradation reactions are not catalyzed,Reaction coordinate,Energy,Reactants,Products,D
22、G*,41,生物分子的建構原則(III),4.生化反應(biochemical reaction)均由酵素(enzymes)所催化，藉著生物催化劑加速生化反應，造成:a.被催化的生化反應(catalyzed biochemical reaction):1.效率(efficiency)2.專一性(specificity)3.調控(control and coordination)b.未被催化的反應:於生理狀態下，反應速率相對地非常慢，或跡近不發生。,42,影響生物分子高次結構的作用力大致為較弱的作用力(I),構築建材成線性生物分子的鍵結具高度安定性(較強之共價鍵)，但影響這些生物分子的高次結構的
23、作用力卻大致均為較弱作用力。2.因為生物分子(如蛋白質、DNA)結構亦須能更動，始能發揮其功能角色，例如，DNA的雙股須能快速局部分開，始易被複製。酵素與基質(substrates)結合，兩方之結構亦須能互動適合(induced fit)，始能發揮催化功能。,43,The three-dimensional structure of hemoglobin,a2b2,44,影響生物分子高次結構的作用力大致為較弱的作用力(II),影響高次結構的弱作用力(包括：氫鍵、凡得瓦爾力、charge-charge interaction等non-covalent作用力)其能量均較組合建材的共價鍵(coval
24、ent bond)為低。Linear skeleton vs.higher-order structurea.氫鍵(hydrogen bond)(3-5 kcal/mol)b.凡得瓦爾力(Van der Waals forces)(0.1-0.2 kcal/mol)c.Hydrophobic interactiond.Charge-charge interaction(not ionic bond),45,Fig.2-14.Hierarchical nature of cellular structures and their assembly,1.Small molecules,2.Macr
25、omolecules,3.Supramolecular structures,4.Subcellular organelles,5.Cell,weak,46,47,Table 2-1.Biologically important macromolecules,1.Informational(ex.DNA,RNA)2.Storage(ex.polysaccharides)3.Structural and functional(ex.proteins)Proteins(functional and structural)a.Enzymes(酵素/酶)b.Hormones/growth factor
26、s/cytokinesc.Antibodiesd.Others(ex.structural and storage proteins),48,Cell architecture(II),Level 1:Small organic molecules(S)Level 2:Macromolecules(S/W)Level 3:Supramolecular structures(W)Level 4:Sub-cellular organellesLevel 5:The cellStability vs.dynamic(biological)functions,49,Cell Functions,50,Human Liver,51,Leeson et al.eds.,Atlas of Histology,Liver,52,53,A:Alcoholic fatty liver B:Alcoholic hepatitis,A,B,
