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1、精细化学品合成化学,主讲：宫剑华,联系方式：手机：13736346088E-mail：Qq:23931848,第四章 医药中间体,4.1 概述,药物-对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体 生理功能的物质。,根据来源和性质分类,天然药物(中药),化学药物:无机的矿物质、合成的有机化合物等,生物药物,一、药物的基本性质,理想药物应具备的特点:,药物的选择性高,无毒性,避免不良反应;长期服用不易产生耐药性;具有优良的药动学特点,最好为速效及长效药;性状稳定,不易被光、热、酸碱、酶等破坏;使用方便，价格低廉。,药物的两重性,药效 effects,不良反应 reverse action,副作用、
2、毒性反应、过敏反应、继发反应,二、受体学说 Receptor theory,是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。,1.受体Receptor,受体的性质：,a.灵敏性,b.选择性,c.专一性,配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互补，还需要二者间有相互吸引力。,大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生一系列生理效应。,大多数配体与受体的作用是通过分子间吸引力、离子键、氢键等形式结合，少数通过共价键。,2.受体学说,D，代表药物；R，代表受体；DR，代表药物受体复合物；E，为效应；K
3、，代表反应速率常速。,药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：,（一）占领学说,由Clark和Gaddum分别在1926年和1937年提出，认为“受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比”。,Ariens在1954年修正该学说，“药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应”。,（二）速率学说,Paton在1961年提出，认为“药物作用最重要的因素是药物分子与受体的结合速率”。,（三）二态模型学说,认为“受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加入药物时，药物均可与以上两种构象
4、受体结合，其选择性决定于亲和力。,4.2 抗生素类药物中间体,4.2.1-内酰胺类（-lactam antibiotics）,-内酰胺是青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以6-氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。,6-APA,抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物,比如磺胺类药物,青霉素等.,青霉素由青霉菌发酵得到,对链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、淋病、梅毒等,penicillinum,由苏格兰的亚历山大弗莱明1928年偶然发现。,发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团
5、霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。,弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖.,根据取代基R不同，天然青霉素分为7种。,缺点：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。,作用机制：通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成,从而干扰蛋白质的合 成,抑制核酸的转录与复制.,合成：青霉素G已能化学合成，但收率很低，目前仍然使用 发酵法制取.,改性：,R改变，如变为-NH2,-COOH,-SO3H,等极性基团,可以扩大抗菌谱，抗菌能
6、力。基团的亲水性越强,对革兰氏阴性菌的作用越强，还有利于口服吸收。,阿莫西林Amoxilillin,在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂环等.,R1,R2=Cl,为双氯西林R1,R2=Cl,F.为氟氯西林,头孢菌素(Cephalosporins),比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本骨架是头孢烯，由四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组成。,7-ACA,7-氨基头孢酶烷酸,P76 表4-2 头孢菌素类抗生素,化学修饰与构效关系,酰基侧链R1CONH-决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也
7、有一定影响。,S原子如果用O、C代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。,R2的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。,4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物,硝基苯基正丙烷衍生物,氯霉素的基本骨架,氯霉素（Chloramphenicolum）,结构与生理活性关系,具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有D(-)苏阿糖型具有抗菌活性.,对位必须是硝基,用其他基团代替时,疗效降低或失活.硝基位置变化，抗菌活性减少。,苯环用其他芳香环代替,仅噻吩有抗菌作用,但疗效下降.,伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。,侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如-NHCOCHBr2,-NHCOCH2Cl,
8、-NHCOCHClCH3,-NHCOCHF2,疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活性比氯霉素大1.7倍。,氯霉素的合成,氯霉素药物的抗菌机制：,抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。,各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。,长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感染等。,注意事项：使用氯霉素不当，抑制骨髓造血机能，会引 起再生障碍性贫血。一般为两种情况：可逆 性红系增生抑制和不可逆性过敏性再障。,消化道反应有恶心、呕吐、食欲不振、舌炎、口腔炎等。精神
9、病人用本品可引起严重失眠、幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，故禁用。肌注常引起较剧烈的疼痛，还可致使坐骨神经麻痹而造成下肢瘫痪，故已少用。过敏或毒性反应病人禁用。肝功能损伤病人应减少用量。,4.2.3 氢化并四苯衍生物,十二氢化并四苯衍生物,四环素类药物的基本骨架。,它包括（1）金霉素、（2）土霉素、（3）四环素兼有杀菌和抑菌作用。,金霉素（Chlortetracycline）,从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金黄色或黄色结晶或粉末。临床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾等。,土霉素（Oxytetracycline）,从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。抗菌谱和适应诊
10、与金霉素相似，但稳定性高，副作用小。,四环素（tetracycline）,服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。,四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙齿，所以孕妇要慎用。,4.2.4 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）,结构中含有氨基糖以苷键和氨基环醇相结合的易溶于水的碱性抗生素。,代表药物：链霉素、庆大霉素等,作用：抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。,不良反应：肾脏和听力毒性,4.2.6 对氨基苯磺酰胺衍生物(Sulfonamides),磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物,具有杀菌消毒,利尿降血糖
11、等功效,磺胺类药物的发展,对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体,1908年合成.但用于偶氮染料的中间体.,德国 Domagk,杜马克生于德国的勃兰 登堡。1921年毕业于基尔大学医学 院。1924年开始任教职，1929年起进 入I.G.染料公司的实验病理学和细 菌学实验室做研究与开发工作。在探 索新染料与新药过程中，筛选出偶氮 磺胺，为揭示磺胺药的抗茵功能奠定 了基础。1939年诺贝尔医学奖授予他 的消息传出后，道纳粹秘密警察逮 捕，被迫致信基金会拒受。1947年才 补领奖章及证书。,1939年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。,20世纪30年代,Domagk发现百浪
12、多息可以有效治疗溶血性链球菌感染.可还原生成对氨基苯磺酰胺.,磺胺类药物的命名和分类,命名:规定磺酰胺基上的N为N1,芳香氨基上的N为N4.以磺胺为母体,其它部分为取代基.,例如:,N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙酰磺胺,如果N1上带有杂环时,还可以以杂环为母体.,2-(对氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶,简称:磺胺二甲基嘧啶,磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系,对氨基苯磺酰胺是必要结构,苯环上的两个取代基必须是对位,邻位和间位异构体均无制菌作用.,苯环被其它环系取代,或者苯环上引入取代基(1,4位除外),抗菌作用降低.,N4位氨基可以被取代,取代基对抗菌作用有很大影响.,具
13、有潜在氨基取代的衍生物,都有不同程度的抗菌作用.,这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基.,但有些基团取代却无效,它们不能分解成为游离氨基.,保持N4氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键.,N1位上的H如果被取代,则多数抗菌作用都比磺胺强.,-SO2NH2被取代,仍有抗菌作用,但低于磺胺。,N1 和N4位均被取代,如果N4上的取代基可以在体内可分解成为游离氨基,则仍有抗菌作用.,磺胺类药物的合成,合成原料:乙酰苯胺,合成路线:乙酰苯胺氯磺化缩合水解中和精制,例如:磺胺嘧啶-目前疗效最好的磺胺药.,2-氨基磺胺嘧啶,磺胺类药物的抗菌作用,细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中一种叫做氨基芳
14、香酸，其结构与磺胺结构很像。当病人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。,4.3 解热镇痛药用中间体,药理作用：解热镇痛作用；大部分还具有消炎、抗风湿作用。,按化学结构分:水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,4.3.1 水杨酸类（Salicylic acid）,阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。,阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。,早在1853年夏，弗雷德里克热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节
15、炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。,阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。,4.3.2 苯胺类衍生物,对乙酰氨基苯酚,典型代表：,扑热息痛：缓解感冒引起的发热头痛、关节痛、神经痛等,合成工艺路线：,还原,
16、酰化,对胃肠道副作用较小，较阿司匹林有利。,4.3.3 吡唑酮衍生物,含有两个相邻氮原子的五元杂环，其中安替比林、氨基比林、安乃近应用最广泛，他们都是5-吡唑酮的衍生物。,R=H 安替比林R=N(CH3)2 氨基比林R=N(CH3)CH2SO3Na 安乃近,具有良好的解热镇痛和消炎抗风湿作用，但对造血系统有相当毒性，可引起白血球减少，甚至发生颗粒性白血球缺乏等骨髓抑制副反应。,4.4 心血管系统药用中间体,主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能，调节血液的总输出量，改变循环系统的血液分配。,1、强心苷类-治疗充血性心力衰竭的重要药物,大部分从植物内提取，糖或糖的衍生物（甾体衍生物）,2、苯
17、类衍生物-治疗心律失常,如:盐酸普鲁卡因胺,白色粉末,溶于水和乙醇,微溶于氯仿,盐酸普鲁卡因胺的合成：以对硝基甲苯为原料,如:盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride),利多卡因适合静脉注射,口服无效.N-乙基很快脱除.,主要治疗心肌梗塞，窒性心律失常等。,盐酸利多卡因的合成,3、有机硝酸酯-血管扩张剂,如:硝酸甘油,硝酸异山梨醇酯,用于治疗心绞痛,4、苯氧乙酸类-降血脂,抗动脉硬化.,如:氯贝丁酯,5、杂环类,4.5 抗癌用医药中间体,肿瘤是一种严重危害人类生命和健康的疾病，我国普查资料统计每年新发生肿瘤的患者约180万，每年死亡为120万，累计病历有640万。,发病例最
18、高的为胃癌，其次为肺癌，肠癌，乳腺癌和肝癌。在恶性肿瘤的化学治疗中，合成药物起了重要作用。,目前，抗癌药物的主要作用机制有以下几种：,I、干扰核酸生成的药物,II、破坏DNA结构和功能的药物，如烷化剂、破坏DNA的 抗生素等。,III、影响蛋白质合成的药物，如某些生物碱等,IV、影响体内激素平衡的药物，如雌激素等,4.5.1 烷化剂 Alkylating agents,烷化剂是一类化学性质活泼，分子内含烷基化基团的药物，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、羟基、巯基等作用形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA断裂，DNA功能破坏，导致细胞死亡。,临床使用较多的烷化剂：氮芥类、铂类、亚硝基脲类等,
19、（1）氮芥类,b-氯乙胺类化合物的总称。,R：载体；-氯乙胺基：烷化基团，是抗肿瘤活性功能基,氮芥的生理烷化过程,乙烯亚胺离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。,脂肪族氮芥烷化过程，属于SN2亲核取代反应。,芳香氮芥的烷化历程，属于单分子亲核取代反应：,碳正离子中间体不呈线型，而是与氮形成偶极。,氮芥类的合成路线,例如：溶肉瘤素-美法伦,白色或淡黄色粉末，遇光变色，不溶于水，溶于乙醇。毒性小，选择性高。治疗淋巴肿瘤疗效好。,氮甲（甲酰溶肉瘤素）,4.5.2 亚硝基脲类 Nitrosoureas,具有-氯乙基亚硝基脲结构，有较强的亲脂性，用于治疗脑瘤,卡莫司汀：难
20、溶于水，易溶于乙醇，在酸性环境中稳定，在碱性环境中易分解。用于治疗脑瘤。,1-卤烃基-1-亚硝基脲类的构效关系：,（1）乙基侧链位卤原子的影响。Cl,F Br，I无效,（2）连接亚硝基氮上不同烃基的影响。,2-氯乙基活性最高，2-氯丙基活性次之；,（3）大多数芳香亚硝基脲类 RC6H4NHCON(NO)CH2CH2Cl，虽有活性，但作用不强。,脂环亚硝基脲类 RNHCON(NO)CH2CH2Cl，R为环己基，取代环己基，环戊基或其他脂环基，大多数具有较好的活性,（5）具有两个1-（b-氯乙基）-1-亚硝基脲基的芳香和脂环化合物，都有不同程度的活性。,如：反-1,4-双-（1-b-氯乙基-1-亚
21、硝基脲）-环己烷的活性与单功能基化物具有同样好的活性。,4.5.3 抗代谢药物,是以多种方式阻碍DNA合成，临床上使用的抗代谢剂主要有叶酸、嘌呤、嘧啶等三类抗肿瘤药。,1、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物,也是红细胞生长发育的重要因子,临床用于抗贫血药。叶酸缺乏时,白细胞减少,叶酸拮抗剂在叶酸代谢过程的不同阶段起抑制作用，可用于缓解急性白血病。,（1）、巯嘌呤,黄色结晶粉末，微溶于水和乙醇，遇光易变色。用于治疗白血病。,（2）、磺巯嘌呤钠,为巯嘌呤的水溶性衍生物，白色鳞片状结晶，易溶于水。,2、嘌呤拮抗剂,3、嘧啶拮抗物中间体-尿嘧啶,5-氟尿嘧啶(5-FU)是第一个根据一定设想而合成的
22、抑制胸苷酸合成酶TS的抗代谢药物。,5-FU能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物的形式以假乱真地干扰或阻断核酸的生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。,5-fluorouracil(5-FU),氟尿嘧啶的合成,临床上适用症：消化道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌等。,缺点,脂溶性低，半衰期短，临床上只能用于静脉注射给药，口服吸收不完全，不利于连续化疗。,副作用明显,局部刺激性：静脉炎、动脉内膜炎、共济失调、心脏 毒性（心绞痛和心力衰竭）；胃肠道反应：恶心呕吐、腹泻等；对骨髓和黏膜毒性：白细胞和血小板减少、结膜炎等。其他：脱发、皮疹等,药物的基本结构与分子整体性,（1）药物的基本结构,指具有相同药理作用的药物
23、，在其化学结构中的相同部分。,基本结构的专属性(特异性)-基本结构中可变部分的多少和可变性的大小各不相同。,4.6 药物结构与生物活性的关系,药物的化学性能（基本骨架、立体构型、活性基团级侧链长短等），可影响药理效应。,乙酰胆碱,氨甲酰胆碱,溴化丙胺太林,拟胆碱药,抗胆碱药,化学结构完全相同的异构体，因含有不对称碳原子，其2个对映体只能有一个与受体结合，大多数药物为左旋体具有药理作用，右旋体则无。,药物在人体中被脏器吸收，药物可以被氧化、羟基化、还原、脱氢、或者烷基化，最终使药物变得毒性较小，更易溶解、易分散、易离子化、易排泄掉的结构。,（2）药物分子的整体性,化合物的物理、化学性质与其分子结
24、构的整体性密切相关。化合物的生物活性也依赖于分子的整体性。,具有一定活性的基本结构，由于其他结构部分或基团的存在可以因立体排列或化学活性的改变而增强或减弱其生物活性，甚至完全失活。只考虑基本结构是不够的，还必须考虑分子结构的整体性。,影响整体的生物活性的结构部分：潜效基团、载体部分、结合部分、药物作用时间的部分等,潜效基团：具有潜在效果的基团。,某些药物的活性部分可以通过化学反应转变为非活性形式，在体内经过酶的作用再释放出活性部分，使其生物作用比较缓和，毒性减轻。,载体部分：本身不具有显著的生物活性，但可以与具有生物活性的基团结合，使疗效更优良。,载体的存在可以使药物的作用定位化，降低毒性。,
25、结合部分：协助药物与受体的结合。,（3）某些功能基对生物活性的影响,烷基：改变药物的溶解度；增大药物分子的位阻等,卤素：增强生理作用和毒性。,-OH、-SH：增强与受体的结合。,-CONH-：与有机大分子受体产生氢键,-NH2：活性高，能与多种受体相结合，表现多样生物活性。,本章内容重点与难点,受体、受体学说；抗菌类药物中间体典型类型的中间体结构，以及其构效关系，抗菌作用机理；抗肿瘤类药物中间体典型类型的中间体结构，及合成方法；心血管系统药物、解热镇痛药物中典型药物中间体结构及特点；药物结构与生理活性关系。,作业,什么是受体学说，并用相关理论解释药物起药理作用的决定因素是什么。写出青霉素类、头孢类、氯霉素、磺胺类抗菌药物的中间体，并说明其抗菌作用机理。,谢谢！,
