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1、第三节 生物传感器的研究开发与应用,一、生物传感器在微生物发酵过程检测上的应用,二、动植物细胞培养过程的参数检测,三、生物传感器的类型及结构原理,1.酶电极,2.微生物电极,3.免疫电极,4.生物换能器件,第四节 生化过程控制概论,第一节 生物反应过程的放大：,生物反应系统放大：是指以实验室或中试反应设备取得的实验数据为依据，设计制造大规模的反应系统，以进行工业规模生产。,第六章生物反应器的比拟放大,生物工程产品的研究开发周期必须经过3各阶段：实验室阶段:13L摇瓶或反应器中试阶段:550L发酵罐工厂化规模:m3,一、生物反应器的放大目的,生物反应器的放大目的：应用理论分析和实验研究相结合的方
2、法，总结生物反应系统的内在规律及影响因素，重点研究解决有关的质量传递、动量传递和热量传递问题，以便在反应器的放大过程中尽可能维持生物细胞的生长速率、代谢产物的生成速率。,二、生物反应器放大方法,1.生物反应器的传递现象与过程受两个机理控制：对流和扩散对流 tf=L/v L：反应器特征尺寸 v：反应溶液对流运动速度扩散 td=L2/K k：扩散系数 对于小型生物反应器：反应速度控制：tctf(td),传递对反应器发大有重要影响,理论上，生物反应过程和生物反应器的开发和设计过程应由下述三个步骤构成,在较宽的培养条件下对所使用的生物细胞种进行试验，以掌握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性。根据上述
3、系列试验，确定该生物发酵的最优的培养基配方和培养条件。,环境条件和操作条件,质量传递、热量传递、动量传递等微观衡算方程进行求解。,导出能表达反应器内的环境条件和主要操作变量之间的模型,应用此数学模型，计算优化条件下主要操作变量,2.放大方法,理论放大方法半理论放大方法因次分析法经验放大规则,(一)理论放大法,1.原理:建立及求解反应系统的动量、质量和能量平衡方程。对于发酵反应器的理论放大，主要的问题是无法了解反应系统中的动量衡算方程，所以理论放大法只能用于简单的系统。例如发酵液是静止的或流动属于滞留系统，例如固定化生物反应器。,2.放大的基本理论基础：相似理论相似理论的基本点：两个反应系统可用
4、统一微分方程描述，在其中一系统中同步存在动量、热量及质量传递和许多生化反应。,对游离生物细胞的液体悬浮培养的放大过程，假定小罐和大罐几何相似，发酵液的物理性质如培养基成分、温度、pH和溶解氧浓度相同，微生物细胞在发酵罐中充分分散。,搅拌发酵罐中与液体动态有关的参数是：不通气搅拌功率P0或通气搅拌速率Pg，搅拌转速泵送速度v送,对于充分湍流的发酵系统而言，搅拌功率P0n3Di5 P0=Np n3Di5通气搅拌功率Pg/P=f(Na)Na=v送/nDi3 通气准数液体循环速率:V送 nDi3v送/V n单位体积功耗P/V n3Di2搅拌器叶尖线速度 v nDi修正雷诺系数 nDi2/nDi2,V
5、D3 Di3V送nDi3,若以P/V相等放大（P/V）小=（P/V）大,对许多通气发酵生产，其产物的相对浓度受单位体积发酵液的搅拌功率或体积溶氧系数的影响，不论是细菌、霉菌、还是酵母菌，其目的产物与单位体积搅拌功率P/v或体积溶氧系数kla的关系,p/v或kla,(二)半理论放大法 对动量方程进行简化，只考虑液流主体的流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复杂流动，其流型有三类：活塞流 带液体微元分散的活塞流完全混合流。,对于有液体微元分散的活塞流，在稳态下，质量衡算方程为：,对于多罐式（串联）完全混合反应系统，第n+1 罐的物料质量衡算方程为：,(三)因次分析法,定义：在放大过程中，维持生物
6、发酵系统参数构成的无因次群（准数）恒定不变。,1.因次分析法的机理,把反应系统的动量、质量、热量恒算以及有关的边界条件、初始条件以无因次的形式写出,用于放大过程这就是因次分析方大法。如前所述的一位活塞流流动：质量方程如前，边界条件为：,C0,0,=c/c0=x/L解得：=f(vL/De,kL2/De,),2.应用因次分析进行反应器放大,雷诺准数相等：Rem=Rep（NDi2/）m=（NDi2/）p弗鲁特准数相等：Frm=Frp（N2Di/g）m=（N2Di/g）p 对于全挡板条件，传递特性与Fr准数基本无关。只要Re相等。但是，混合时间与P/V有关，若按Rem=Rep放大，则大型反应器的P/v
7、很低，但是混合时间就太大了。所以，大型反应器放大时，往往以(P/V)m=(P/V)p准则放大，但必须满足Re104,N降低,P/V低,3.准数构成,几何参数D、H、dp物理化学参数过程变量N、P0、VL常数g、R,(四)经验放大法,当今最常用的放大法，目前生物发酵工厂所用的好氧生物发酵反应器应用的经验放大比例：,1.生物工程产品的研究开发周期必须经过3各阶段,2.生物反应过程的放大,3.生物反应器的放大目的,4.理论上，生物反应过程和生物反应器的开发和设计过程应由下述三个步骤构成,5.放大方法,理论放大方法半理论放大方法因次分析法经验放大规则,比拟放大不是简单的按比例放大，而是建立在几何相似、
8、培养条件相同和微生物在反应器中充分分散等基本假设之上的。放大与通气、搅拌等技术构成了生化工程的核心部分。应用在微生物的放大方面，则需要由小试放大到中试进行讨论，这是生化工程的一个基本特征。,第二节 反应器比拟放大,化学工业中，每级放大在 50 倍以下，而且每级放大时需对前级参数进行修正。生物工业中，放大的倍数有的高达200倍，如外国某公司用于单细胞蛋白生产的 300m3反应器是从 1.5m3 反应器直接放大得到的。一般生物反应器的放大倍数为 10。,（一）比拟放大的方法 1.几何尺寸的放大 根据几何相似的原则 D2/D1=Di2/Di1=(V2/V1)1/3 D-反应器直径Di-搅拌器直径 V
9、-反应器的装料容积,2.通风量的放大 按单位体积液体通风量 Q/V 相等 大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小型设备的 Q/V 小。通气强度：Q1/V1=Q2/V2 Q按通风截面空气线速度 Vs相等放大 Q2=1/4D2Vs2,按体积溶氧系数相等放大 经过实验和有关准数的整理，可得通风量 Q 与溶氧系数kLa(Q/V)HL 2/3 kLa-体积溶氧系数（1/h）Q-通风量(m3/min);V-发酵液体积(m3)HL-发酵液深度(m),体积溶氧系数kLa=k(Pg/V1)vs或kd=(2.36
10、+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.710-9,3.搅拌功率放大,P,O2,n Di,Di,?n,比例放大确定,P n 3 D i 5,按雷诺准数Re相等放大 Re=nDi2L/根据Re1Re2n2/n1=(Di1/Di2)2=(D1/D2)2 在某些情况下可作为放大的依据,按单位体积液体消耗功率 P/V 相等放大 P n 3 D i 5 P/V n3 Di2 根据（P/V）1（P/V）2(n3 Di2)1=(n3 Di2)2 n2/n1=(Di1/Di2)2/3=(D1/D2)2/3上述功率 P 是不通气时的搅拌功率，它与通气情况下的功率消耗是成比例的。,按体积溶氧系数相等放大
11、 溶氧系数是所有好气性发酵的主要指标，任何通气发酵在一定条件下都有一个达到最大产率的溶氧系数，故维持大、小罐的溶氧系数相等进行放大是合理的。KLa=k(Pg/VL)Vs（此为经验公式）,按搅拌器末端线速度 nDi 相等放大 如果在小型设备中搅拌器所产生的最大剪切力已接近微生物的剪应极限，这时就必须按搅拌器末端线速度相等来进行放大。n1Di1=n2Di2n2/n1=Di1/Di2,按单位体积搅拌循环量 F/V 相等放大 对于连续发酵和在发酵过程中需要补料的分批发酵，要求整个反应器的液体快速均匀混合，使液体中产物和底物的浓度均匀一致，这时就必须按 F/V 相等的原则进行放大。,（F/V）1（F/V
12、）2,（二）机械搅拌发酵罐的比拟放大 及实例1.放大依据准则的选择 溶氧系数相等（KLa）单位体积发酵液消耗功率相等（P/V）,p/v或kla,（1）以体积溶氧系数相等为基准的比拟放大方法体积溶氧系数（亚硫酸盐氧化值）kd 主要步骤 1）确定试验设备的主要参数，并试算 kd 值2）按几何相似原则确定放大设备的主要尺寸 3）决定生产罐通风量4）按溶氧系数相等的原则确定生产罐搅拌功率及转速,（2）以单位体积发酵液消耗功率相等为基准的比拟放大方法主要步骤（P/V）1（P/V）21）确定试验设备的主要参数，并试算 kd 值2）按几何相似原则确定放大设备的主要尺寸 3）决定通风量4）按P/V相等的原则确
13、定搅拌功率及转速,2、通气发酵罐的放大设计实例,通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式,（1）不通气的搅拌功率P0=NpN3Di5式中，功率系数Np视搅拌强度及叶轮形式而定，当发酵系统为湍流时即Re104时对圆盘六直叶轮，Np=6.0；圆盘六弯叶轮，Np=4.7；圆盘六剑叶轮，Np=3.7；（2）通气的搅拌功率Pg=2.2510-3（P0NDi3/Q0.08）0.39（3）体积溶氧系数kLa=k(Pg/V1)vs或kd=(2.36+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.710-9,实际的生物反应器的放大过程，是应用亚硫酸钠氧化法的kla值相等的原则,某厂在100L机械搅拌发酵罐中进行淀粉
14、酶生产试验，菌种为枯草杆菌，获得良好的发酵效果，拟放大至20m3生产罐。此发酵液为牛顿型流体=2.2510-3pa.s=1020kg/m3 用于计算Re试验罐的尺寸：D=375mm Di=125mmH/D=2.4,液深HL=1.5D,4块挡板W/D=0.1装液量60L通气速率1.0vvm使用两党圆盘六直叶涡轮搅拌器，=350r/min通过实验证明，此为高耗氧的生物反应，故可按体积溶氧系数相等之原则放大。,大罐尺寸,放大比例,通气量,求Np,求Pg N,一解：（1）计算试验罐（小罐）的kd值先求雷诺准数Re=Di2/=4.13104故发酵系统为充分湍流，功率准数Np=6.0故不通气时的搅拌功率P
15、0=Np3Di5=0.0741kw通气的搅拌功率Pg=2.2510-3（P0NDi3/Q0.08）0.39=0.0395kwkd=(2.36+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.710-9=7.0110-6其中空截面气速为：Q=VL1vvm=601000cm3/min vs=601000/(D2/4),(2)按几何相似原则确定20m3生产罐的尺寸,100L试验罐的尺寸：D=375mm Di=125mmH/D=2.4,液深HL=1.5D,4块挡板W/D=0.1装液量60L,20m3生产罐的尺寸：D=?mmDi=?mmH/D=2.4,液深HL=1.5D,4块挡板W/D=0.1装液量12
16、 m3,几何相似：装料系数60%，H/D=2.4 D/Di=3，HL/D=1.5V=(D2/4)1.5D2060%=12=(D2/4)1.5DD=2.17m,(3)决定大罐的通气量Q：若维持通气强度不变：通气强度：小罐Q1/VL1=1vvmQ2=VL2=12m3/min=1.2107cm3/min相应的空截面气速为：Vs=Q2/(D2/4)=324cm/min太高，可折衷取vs=150cm/min 则：Q2=vs(D2/4)=5.55(m3/min)通气强度=5.55/12=0.462,通气强度降低，体积溶氧系数就会减小，若保持其不变，需要改变搅拌功率,(4)计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率,
17、（1）不通气的搅拌功率P0=NpN3Di5（2）通气的搅拌功率Pg=2.2510-3（P0NDi3/Q0.08）0.39（3）体积溶氧系数 kd=(2.36+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.710-9,联立求解：N=123(r/min)P0=10.2(kw)Pg=8.19(kw),二解：试验罐和放大罐的条件相同，试用P0/VL相等的原则进行放大设计对试验罐：,然后求得P0,Pg,kd,（1）不通气的搅拌功率P0=NpN3Di5=14.2kw（2）通气的搅拌功率Pg=2.2510-3（P0NDi3/Q0.08）0.39=10.02kw（3）体积溶氧系数 kd=(2.36+3.3n
18、)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.710-9=7.28molO2/mLmin atm(Po2),通气强度仍取0.462,在发酵生产的放大实践中也证明，高耗氧的生物发酵，应用溶氧系数相等的原则放大是最好的方法。对黏度较高的非牛顿型流体或高密度细胞培养，应用P0/VL相等的原则进行放大效果较好。如青霉素发酵。,（三）以搅拌叶尖线速度相等的准则进行机械搅拌通风发酵罐的放大,大涡轮,标准涡轮,小涡轮,P0/VL,新生霉素产率,DiN,测定实验罐的Q、N、发酵速率及几何尺寸,检测发酵液的特性：、（s）,计算实验罐的VVm、（Q/NDi3）、NDi及Re等,预期Np、P0/Pg、Pg/VL、KLa,
19、进行放大计算,根据生产量和产率选择发酵罐的体积和个数,确定放大准则,通常对高好氧生物反应用KLa相等准则,按几何相似原则计算放大罐的尺寸,计算Q和N,根据vvm相等原则Q/NDi3相等准则Vs相等准则,利用搅拌器叶尖线速度相等准则计算N,方法1,方法2,根据Pg与KLa关系计算N,根据Pg与KLa关系计算Q,估算搅拌功率,二、气升式反应器的放大,（一）空气压缩机的能量消耗及溶氧传质反应器的能耗：输入压缩空气的压强、流量及空气压缩机的型号。空气压缩机的型号：旋转式压缩机的效率为80%90%活塞式压缩机的效率为73%90%叶轮式压缩机的效率为70%80%,1.鼓泡式反应器的混合与溶氧传质,鼓泡塔公
20、式1：KLa=0.0023（vs/ds）1.58成立的条件：0.01KLa0.08s-1 3 vs/ds43-1此外：h Vsm通气速率较低时，0.7 n1.2通气速率较低时，0.4 n0.7气升式公式2：KLa=bvsm式中m=0.8,(对水和电解质溶液)B是空气分布器类型和溶液特性的函数。,2.气升环流式发酵反应器,液体流速,热量传递,混合特性,质量传递,循环速率,湍流情况,气泡大小,KLa,持气率,气泡上升速率,剪切速率,细胞生长,（二）气升式发酵罐的放大,气升式发酵过仍未有标准的放大方法。鼓泡式可采用空截面气速保持不变为基准。气升式发酵罐没有机械搅拌装置，故对生物细胞的剪切作用相对较弱，故此除了动物细胞 外，可不必考虑其剪切力。,
