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1、染色体遗传病的产前筛查Prenatal Screening for Downs Syndrome,美国贝克曼库尔特公司市场部免疫产品经理蒋焱,使用贝克曼库尔特公司Access化学发光分析系统 进行产前三联筛查先进的化学发光技术测定1)血清和脑脊液甲胎蛋白(AFP)2)人绒毛膜促性腺激素(-hCG)3)非联合雌三醇(uE3)专用中文分析软件结合孕妇体重等各项指标来综合计算胎儿发育异常的几率 全面筛查 1)唐氏综合症(21三体)2)开放性脊柱裂 3）Edwards 综合症(18三体),什么是染色体病？(Chromosomal Aberration Syndrome),染色体畸变(单体、三体、部分单
2、体、部分三体),配子(生殖细胞)形成期 整个个体染色体畸变 合子(受精后24小时内)形成期,卵裂期胚胎早期 嵌合体染色体畸变(受精后34天)桑椹期,染色体 DNA mRNA 蛋白(酶、激素)生物性状,剂量效应(基因多少)染色体畸变 破坏基因平衡 位置效应(缺失、倒置、重复),染色体畸变与症状,人类染色体,44条 体染色体(22对)46条 XY(男)(23对)2条 性染色体 XX(女),什么是唐氏综合症？,唐氏综合症是一种因常染色体21多了一条(完全型三体、易位型三体或嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病,唐氏症的发现,1866年 英国Langdone Down首先描述了该病的临床表现1959年
3、法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体”1966年 Steele&Breg证实多出来的21号常染色体,Trisomy 21,临床表现,明显智力障碍是本症最严重和突出的表现特殊面容：小头，小眼、宽眼距，低鼻梁，小耳。张口、流涎、伸舌发育迟缓：囱门大而迟闭，四肢短，听觉差重要脏器畸形：50%有先天性心脏病，性发育障碍，白血病发病率增加50%皮肤纹理特殊变化：50%为通贯手。拇趾和第二趾间距宽大,唐氏症的寿命,智力、生长、发育；内脏、外貌多方面的异常50%的患儿在5岁前死亡8%活过40岁仅2.6%活过50岁患者平均寿命仅为16.2岁,为什么要筛查唐氏症？,唐氏症患儿不仅体貌异常、智力
4、低下，而且疾病繁多、寿命短暂。除患者自身痛苦外，给家庭和社会带来极大的精神和经济负担。目前还无法预防，更无法治疗，唯一有效的方法是进行产前筛查，明确诊断后，终止妊娠，防止唐氏儿的出生。,唐氏症的产前筛查不仅是一个医学问题，也是一个社会问题；不仅有助于家庭，也有助于国家。,常见新生儿先天疾病,1:3800,1:58000,1:10000,1:700,唐氏症儿的出生率,各国不同。我国约为1/6001/800；我国新生儿年出生约为1900万(2001年)，则会每年新增唐氏症儿27000余名。,(出生率：),孕龄EDD,唐氏综合症的自然发生率,1:51:101:501:1001:2501:5001:1
5、0001:2000,不同年龄孕妇占总妊娠的百分率和唐氏症儿的出生比例,哪些孕妇需进行产前筛查,大于35岁后，唐氏症的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的孕妇所生,应该对所有孕妇进行筛查,如何筛查唐氏症儿？,唐氏症筛查的历史,1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查1984年，美国Dr.Merkatz、Dr.Cuckle&Wald发现唐氏症儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右1987年，Dr.Bogart发现唐氏症儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏症儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出
6、唐氏症儿三联筛查方案(Triple Test),孕龄+三联筛查至少可发现67%的病例(假阳性7.2%)，,不同筛查法做羊水穿刺的比例,母亲状态对筛查的影响,1.母亲年龄,-16.2395+(0.286 MA)P=0.000627+e,年龄特异性危险度=1：(1-P)/P 其中：MA：EDD孕龄P：危险度计算因子,孕龄与唐氏症儿出生风险率,母亲状态对筛查的影响,2.妊娠周龄,当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可。,末次月经时间(LMP)超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD),胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表,母亲状态对筛查的影响,3.母亲体重,0.2658-(
7、0.00188 lbs)F=10,MoM(校正后)=MoM(校正前)/F 其中：F：AFP 体重校正因子1kg=2.20 lbs,母亲体重校正曲线,重量(lbs),MoM,MSuE3,MShCG,MSAFP,母亲状态对筛查的影响,4.其他,糖尿病校正的方法有两种：1)测量足够例数的IDDM孕妇中期妊娠各周的AFP 浓度作对照2)将所测得的AFP浓度除以一校正因子(0.750.8)或 以小于实际妊娠周数两周的AFP中位值为对照进 行计算,多胞胎和双胞胎 双胞胎中位值=单胎中位值 校正因子 MSAFP：2.17 MSHCG：1.94 MSuE3：1.64 AFAFP不太受双胎影响,唐氏综合症母血中
8、AFP、-hCG、uE3的变化原理,1.AFP下降原因,AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。,0.2 0.23 0.5 0.7 1.0 1.5 2 4 AFP(MoM),唐氏综合症,正常,母血AFP正常人群和唐氏症人群分布曲线,2.uE3水平下降原因,由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体-硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使uE3减少。,0.1 0.5 1.0 2.0MSuE3(MoM),唐氏综合症,正常,母血uE3
9、正常人群和唐氏症人群分布曲线,3.hCG水平升高原因,HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏症的筛查时间段)，正常孕妇的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高,正常,唐氏综合症,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10 MShCG(MoM),母血HCG正常人群和唐氏症人群分布曲线,AFP、HCG、uE3三联筛查的结果运算,*完全孕周 e.g.14=14+0 to 14+6 days,贝克曼库尔特公司ACCESS加权回归中位值,ACCESS加权回归中位值(Median)
10、,计算各指标实测值的唐氏儿发生似真率(Likelihood Ratio LR),MoM(Multiples of Median，中值倍数)MoM=孕妇实测值/正常孕妇相应孕周的中位值校正因素：人种：白种人、亚洲人：1.00 黑人：1.10IDDM：0.75 0.80(AFP),MSAFP:唐氏症 vs 正常LR计算,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10MSAFP(MoM),YUA,YDS,唐氏症,正常,LR=YDS/YUA,计算合并危险度(Combined Risk)合并孕妇年龄及各项指标检测结果来计算唐氏症儿发生的危险度,某位30岁的孕妇，其年龄特异性危险度为1/9091.若
11、AFP测定值的MoM为0.5，此时LR=2.6 则其合并危险度为：1/909 2.6=1/3502.若再测HCG和uE3，则一一算出相应的LR，最后求得 总合并风险度,初始风险度(年龄特异性危险度)LR(AFP)LR(HCG)LR(uE3)=总风险度,总风险度(合并危险度)计算,妊娠15-20周时抽血5mL,测定AFP，HCG，uE3,将孕妇的基本资料填写在申请单上,OSB危险度1:1152,电脑算出唐氏症的合并危险度,怀疑NTD做胎儿超声波检查,唐氏症儿筛查流程图,待续,唐氏症危险度1/270,唐氏症危险度1/270,以超声波确认孕周,发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正
12、常,不符合,符合,发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查,修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算,正常,异常,追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常,遗传咨询及进一步处理,筛查阈值,筛查合并危险度的阈值(Cut-off risk)定在足月妊娠年龄为35岁的唐氏症儿发生率：1/384，倒推到妊娠中期的阈值为1/270若总合并危险度超过1/270，即视为阳性，建议进一步做羊膜穿刺和羊水细胞染色体检查，以最终确定是否是唐氏症儿。,筛查的概念从一个带有未知危险度的群体中，区分出那些具有足够危险度的个体，并进行下一步的诊断检测和治疗筛查对象-每个孕妇-缺乏症状和信
13、号的情况下筛查作用-筛检出高危人群,筛查程序的优点-非侵入性检测-不需羊水穿刺-简便可行-对35岁以上的孕妇提供信心-对35岁以下的孕妇进行危险预测-增加患者的选择,有关筛查工作的几个指标,Cut Off Level 域值：1/270Detection Rate检测率（DR）:70%False-nagative假阴性 False-positive rate假阳性率（FPR）Initial Positive Rate起始阳性率（IPR）：5%Odds of being affected given a positive result 阳性结果中非正常几率（OAPR）：1/34,产前筛查是一个系统
14、工程,科普宣传：电台、电视台、报纸样本收集孕妇宣传手册/签名确认检测/质控保证临床结果解释确诊孕妇随访跟踪样本保存中国人中位值、筛查效率统计,我们需要关注：,血清筛查的安全性经济性社会伦理质量保证和监控政策影响社区服务,证据显示使用三联检测手段，结合孕龄进行筛查，相比于两联检测，更加有效，安全和经济省钱。,建立区域性的筛查中心(负责每年15,000 出生量的区域)，全面负责筛查服务。,不同筛查方式的检测率和假阳性率,我们目前的工作,国家十五重点攻关计划合作单位今年完成10000样本测试评估筛查效率 5%假阳性率条件下的筛查效率建立中国人的中位值建立标准程序,我们目前的工作,政府工作/收费标准科普宣传社区宣传数据库共享和统计帮助建设确诊实验室和培训国外专家巡访加拿大、英国产前筛查经验交流用户俱乐部,我们目前的部分用户,北京：妇产医院，国家计生所上海：五大妇产医院浙江：省妇保医院武汉：普查：各大妇产医院/同济/协和沈阳：中国医大二院西安：医科大学附二院河北：省三优中心江苏：省妇保医院,Access 的系统均衡,检测原理,自动化程度,清洗分离技术,性价比最好的主流产品,谢 谢！,
