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1、44 均匀试验设计举例。,例9：奥美拉唑（Omeprazole，OPZ）合成工艺研究。,5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S，分子质量为345.41。,OPZ 的合成方法通常是以5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑（简称“苯并咪唑物”）和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶（简称“氯甲基物”）为原料，缩合成硫醚，再将硫醚氧化制得OPZ，最后重结晶提纯。,这个工艺貌似很复杂的样子，如果考察全过程，的确将很复杂。但是有机合成通常都是分为好几个步骤完成的，每一步都是相对独立的一个试验过程。这里就只对硫醚氧化制备O
2、PZ的工艺进行优化研究。,科研人员通过预试验，发现影响氧化反应的因素主要有5个，即反应物料配比、反应液pH值、氧化剂添加时间、反应温度、保温时间。将上述5个因素在其考察范围内，前四个均分为5个水平，而保温时间分为10个水平。,已知各因素的考察范围是：反应物料配比（X1）：n（硫醚）:n（间氯过氧苯甲酸）=1:0.81:1.2，分为5水平；反应液pH 值（X2）：7.0 9.0，分为5水平；氧化剂添加时间（X3）：1.5 h3.5 h，分为5水平；反应温度（X4）：-155，分为5水平；保温时间（X5）：0.55.0 h，分为10水平。,我们以产品的收率为试验指标，请问如何以较少的试验次数安排试
3、验，以获得较好的合成工艺？,学过的几种方法比较：,单因素试验：不均衡且不整齐可比，在优化试验中效率比较低；因子设计法（完全设计法）：需要多少次，大家可以算一下；,正交设计法：由于因素、水平数较多，试验次数也将比较多，如L25(56)的正交试验，而10水平的只会比他多，不会比他少，因为正交试验是就大不就小。均匀设计法：若采用U11(1110)只需做10次即可。,（55试验次数105，实际应为5410次）；,第一步：试验目的和试验指标。目的：研究以较少的试验次数安排试验，以获得较好的奥美拉唑合成工艺。指标：产品收率。,第二步：挑选因素及水平，建立因素水平表。由于因素中最多的水平数为10，为了采用合
4、适的均匀表，需要对其他因素拟水平。,因素水平表,第三步：选择合适的均匀表,由于因素中最多的水平数为10，因此需要选择的均匀表必须包含最多的因素和水平。故此，选择U11（1110）表。,U11(1110)均匀表,根据前面说的，去掉第11号试验行。另外由于因素数只有5个，还必须根据使用表安排列号。,U11(1110)均匀表的使用表,即5个因素分别取1、2、3、5、7列的排列法。另外，由于X1X4都只有5个水平，其他水平数不足的地方采用拟水平法补齐。,这样，安排的均匀试验表如下：,5因素10水平均匀试验排列表,如果将因素水平表中的数据代入上表中，则：,前已述及，均匀设计法的分析试验结果时不能用一般的
5、方差分析法进行分析。这是因为，在均匀设计中采用的因素、水平都较多，而试验次数较少。一般的，均匀设计法中基本都采用多元线性或非线性回归法对数据进行分析。这是采用最小二乘法处理多变量 因素的一种很好的方法。多元线性或非线性回归法将在最后一章专门介绍。,采用回归分析时，数据中必须指明自变量（independent variables）和因变量（dependent variable）。,在本例中，目的产物OPZ 的摩尔收率为因变量，以物料配比X1、反应液pH 值X2、氧化剂添加时间X3、反应温度X4、保温时间X5等5 个影响因素为自变量，用最小二乘法对均匀设计的数据进行了非线性回归。,那么，得到的均匀
6、设计试验的定量相关模型为：,Y=4.4102714.61706X10.359047X20.097319X30.009923X40.339126X52.180342 X120.021456X220.020631X320.001047X420.054192X52,回归系数：R=0.9987。,其中：Y 为OPZ摩尔收率。,求得了多元非线性回归模型后，如何求最佳试验条件呢？请问一下：什么是最佳条件？是不是收率最大？那么如何求收率最大时的条件？就是如何求极值下的条件？高等数学里告诉我们：极值下的条件是不是要通过因变量对每一个自变量求偏微分，然后使之等于0得到的自变量的值就是需要的条件？,根据上述思想，通过对建立的非线性模型进行求偏微分，得到的优化后的工艺条件为：n（硫醚）:n（间氯过氧苯甲酸）=1:1.0；(1.05)反应液pH 值为8.5；(8.37)氧化剂添加时间为2.5 h；(2.36)反应温度为-5；(-4.74)保温时间为3.0 h。(3.13),将上述工艺条件用所得方程 计算，拟合得到预测收率Y=92.63%。,以上述条件进行验证试验，试验结果为92.07%(3次平均)。非常吻合。,
