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1、第三章 实验设计Chapter 3 Experimental Design,De Qi Su Dept.of ToxicologySchool of Public HealthXinjiang Medical University,实验设计(experimental design)指的是为实验研究制定出一个通盘的、周密的、安排合理的、科学性强的设计方案，将实验对象随机地分配到两个或多个组中，对实验对象施加某种干预或处理因素，观察比较不同处理的效应，它是科研的先导，是执行科研项目的指南，是确保研究结果准确、可靠的前提。,引 言,验设计（study design）是科研计划（protocol)中的
2、关键，影响着课题（project)的成败。实验设计是实验过程的依据，是实验数据处理的前提，是提高科研质量的重要保证。在医学实验中，设计是一项重要的内容。如果实验的设计周密，那么就可以用比较少的人力、物力和时间，最大限度地获得可靠而丰富的资料。如果实验的设计有疏忽、不严密等缺点，就有可能造成不必要的浪费或降低实验研究的价值，使实验研究的结果真实可靠性降低。因此，在制订研究计划时，首先要根据统计学知识认真细致地考虑动物实验的设计问题。,一、实验设计的意义：,第一节 实验设计的基本要素,处理因素(study factor,treatment)受试对象(study subjects)试验效应(expe
3、rimental effect),处理因素,受试对象,实验效应,降压药,高血压病动物模型,血压值,实验研究的三大要素：,其他因素,其他效应,1.分类：化学因素：毒物、粉尘、药物等。物理因素：噪声、振动、温度等。生物因素：寄生虫、细菌、病毒、生物制品。其它：动物的饲养条件等。,（一）处理因素(study factor,treatment)：,2.处理因素的数目与水平：单因素设计：每次实验只观察一个处理因素的效应。优点：目的明确，简单易行，条件好控制，结果一目了然。缺点：设计效率低，每次只能解决一个问题。多因素设计：一次实验同时观察多种处理因素的效应。优点：设计效率高，每次可解决几个问题。缺点：设
4、计复杂，条件不好控制，实验结果的统计分析较复杂。处理因素的强度：剂量问题。,确定处理因素的注意事项:（1）明确处理因素和非处理因素 病人对治疗的反应除了治疗因素外，还包括病人的心理状态、生产、生活条件及社会心理因素等。后者可称为非处理因素（2）处理因素须标准化处理因素在整个试验过程中保持不变例如，不同时期的药物批号，手术操作者熟练程度。,根据不同研究目的而确定的受试对象。受试对象可以是人、动物或微生物，也可以是取自人或动物体的材料，如器官、组织细胞和大分子等。受试对象可以是正常的，也可以是有病理改变的。在实验进行前就必须明确规定作为受试对象的条件，以保证受试对象的同质性。,（二）受试对象(st
5、udy subjects):,1.受试对象应具备的条件：对处理因素较敏感；对处理因素产生的反应较稳定。2.选择受试对象要考虑的因素：3.受试对象的标准化：4.受试对象的均衡性：,处理因素作用于受试对象产生的结果。1.指标的有效性：与研究目的之间有本质联系 2.指标的客观性：主观指标和客观指标 3.指标的准确度和精密度：4.指标的灵敏性：5.指标的特异性：6.指标的数目：7.指标的标准化：,（三）试验效应(experimental effect),准确度(accuracy)或真实性（validity）观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。精密度(precision)或可靠
6、性（reliabiliy）或重复性（repeatability）重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、Kappa值）。,为了在实验研究中能有效地控制随机误差，避免或减少各种非处理因素的干扰，以较少的实验对象取得较多而且可靠的实验数据，达到经济高效的目的，应遵循对照、随机、重复的统计学原则。,第二节 实验设计的基本原则,吃黄金搭档一年，小孩长高了5CM，起效了？,一、对照(control)：,对照的意义：,区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础,消除和减少实验误差,处理组：,对照组：,处理因素,非处理因素,+,处理效应,+,非处理效应,非处理因素,非处理效
7、应,比较结果,1.空白对照（blank control）2.安慰剂对照（placebo）3.实验对照（experimental）4.标准对照（standard control）5.自身对照（self control）,常用的对照类型,(1)空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。,例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。,特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。安慰剂对照(placebo control),(2)安慰剂(placebo)又称伪药物，是一种无药理作用的制剂，不含试验药物的有效成分，但其
8、感观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等都与试验药物一样，不能被受试对象和研究者所识别。用于临床试验，其目的在于控制研究者和受试对象的心理因素导致的偏倚，并提高依从性。安慰剂对照还可控制疾病自然进程的影响，显示试验药物的效应。,(3)实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素，如面包、烟薰剂）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应+面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨酸 赖氨酸效应,中草药+烟薰剂 与 单纯烟薰剂-空气灭菌,(4)标准对照(standard control)：以现有的标准或正常值作对照。,例 新方法
9、 与 传统方法 患者生理、生化指标 与 正常人生理、生化指标,实验室应用较多,(5)自身对照（self-control）：实验在同一受试对象上进行（同源配对设计、交叉设计）,特点：简单易行，使用广泛。假定试验前后某些环境或自身因素保持不变。,设立对照应注意的事项,(1)均衡：对照组与实验组 除研究因素外，其他因素应尽可能相同(2)同步：对照组与实验组 应处于同一空间和同一时间,实例1,规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。,中华妇产科杂志，1985；20(1)
10、：4950。,剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察将施行剖腹产手术1562例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。,本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。,随机“随便”,随机就是在抽取样本以前，要使总体中每个单位都有同等的被抽取的机会，是样本对总体有较好的代表性。在实验研究中，随机方法主要体现在抽样（随机抽样）、分组（随机分配）和实施（实验顺序随机）过程等方面。随机化的方法有多种，如抽签、摸球、随机数值表(最常用)等方法。,二、随机(randomi
11、zation)：,例 试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。,按动物体重编号查随机数字表规定双号为甲组，单号为乙组,调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个（5号）调到乙组。,在实验研究中的重复原则主要体现在以下几个方面：整个实验的重复、样本的重复、同一个体的重复观察。实验组与对照组的例数相等时，实验效率高；计量资料的实验效率高于计数资料；配对设计的实验效率高于分组设计。,三、重复的原则(replication),完全随机设计（completely random design）配对设计（paired design）随机区组设计（
12、randomized block design）交叉设计（cross over design）析因设计（factor design）,第三节 常用的几种试验设计方法,（一）完全随机设计（completely random design）,预选对象,受试对象,对照组,纳入标准,实验组,随机化,例：四种不同的实验处理（对照未服药、服A药、服B药、服C药）对某种肿瘤的小白鼠的药理作用研究，观察指标为2周后体内存活的肿瘤细胞数。实验记录结果为：对照组：48 50 46 52 48 48服A药：45 51 47 48 47 50服B药：23 20 22 19 21 18服C药：5 6 0 2 2 4,研
13、究的处理因素只有一个，故又称单因素设计，但可具有两个以及多个水平，完全随机设计常用于比较两个样本或多个样本均数的差异。其优点是简单易行，缺点是实验效率不太高，只能分析单个因素。随机的方法有抽签法、随机数字表等。各组样本数应尽量相等，否则会降低检验效率。,完全随机分组设计特点,将受试对象按一定条件或某些特征配成对子，再随机分配到实验组和对照组。在动物实验中，常将窝别、体重、性别、环境条件等非实验（处理）因素作为配对特征或条件。另一种配对设计是同体自身配对设计，即分别在受试对象左、右不同部位或时间先、后进行实验。其优点是受试对象间的个体差异小，处理组间均衡性好；局限性是由于配对条件比较严格，实践中
14、有时不易达到要求。,（二）配对设计（paired design）,注意事项,不要“配对过头”；实验者必须在整个实验过程中，始终能辨认属于同一对子的是那两个实验对象；记录实验数据必须保持每对的一一对应关系，不能错乱或缺失。,例：取20只小白鼠，按性别、体重、窝别配成10对，试用随机排列表将其分配到实验组与对照组中去。步骤：1、先按条件将受试动物配对，并将对子编号；第一对第一个受试者编为1（A）第二个受试者编为1（B）余类推,编号结果,第一对动物：1（A），1（B）第二对动物：2（A），2（B）第三对动物：3（A），3（B）.第十对动物：10（A），10（B）,2、随机化,从附表2随机排列表第二行
15、第一列开始，舍去10-19之间的数字，依次将随机数字抄写在对子号下。事先规定：单数：取A、B顺序，双数：（0为双数）取B、A顺序,随机分配结果（大家自己整理一下）,（三）随机区组设计（randomized block design）,随机分组,随机分组,随机分组,随机分组,预,选,对,象,研,究,对,象,纳入,标准,区组,1,区组,2,区组,3,区组,n,?,?,?,按配伍,条件,4,个水平,4,个水平,4,个水平,4,个水平,每个区组内的观察单位按某一特征排序，如体重从轻到重。同时每个处理也规定顺序，如处理A对应序号为1，处理B对应序号为2，处理C对应序号为3，以此类推。选择随机排列的方法是
16、：每个试验对象取2位随机数，用随机数从小到大排列后的序号决定处理的排列顺序，如某区组内每个试验对象的随机数为83，15，05，27，排列后顺序为4，2，1，3，则该区组四个处理的随机排列顺序是DBAC。,区组随机分组,亦称配伍组设计。它是配对设计的扩大，是将几个条件相同或近似的受试对象组成配伍组（即区组），再将每一配伍组的各受试对象随机分配到处理组。每个配伍组的受试对象数目取决于处理组的数目。其优点是每个配伍组的受试对象有较好的同质性，缩小了受试对象间的个体差异，能提高实验效率，最大限度地满足了个处理组间的均衡；其缺点是要求配伍组内受试对象数与处理组数相同，实验结果若有缺失值，将降低统计效能。
17、,随机区组设计特点,例：拟将已分成8个配伍组的32个动物随机分配到A、B、C、D四个处理组步骤：1、将32个受试者按既定条件分成的8个配伍组进行编号，14号为第一配伍组，58号为第二配伍组余类推。2、按既定随机化方案，从随机排列表随机指定第411行，共8行，从每行第1列（第一个随机数）开始，向右只取随机数14，其余数字舍去，将随机数依次标于各配伍组的受试者下。随机数1、2、3、4依次分别代表A、B、C、D四种处理。,随机化方案,Attention!,同一研究对象（病人或动物），用不同的方法，或不同部位，不同时间对某一指标的结果也是一种配伍组（随机区组）设计！,例：观察7只家兔注射某药物在体内不
18、同时间对血糖浓度的变化。将7只家兔分别注射前、注射后30min、60min、90min、120min抽血检查血糖浓度。即每一只家兔是一个区间（配伍组），不同时间就是处理因素。结果如下：,注射某种药对不同家兔不同时间（分钟）的血糖浓度（nmol/L）,引自：中国医学统计百科全书医学研究统计设计分册P31.,课堂小结,1、实验设计的三要素：受试对象、处理因素、实验效应 2、实验设计的基本原则：对照的原则、随机化的原则、重复的原则 3、常用的实验设计方案：完全随机设计、配对设计、随机区组设计、交叉设计、析因设计形式，优缺点。,思考题,实验设计的三个基本原则是什么？在临床试验中试验安慰剂的目的是什么？常用的实验设计方案有哪些？随机化的目的是什么？实验设计的基本要素包括哪些？配对设计的目的是什么？,参考书目,医学统计学陆守曾主编，2002年；医学统计学与电脑实验方积乾主编，2001年；医学统计学余松林主编，2000年；现代医学统计学方积乾、陆盈主编2002年;,Thanks！,
