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1、小儿白血病,一、前 言,白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病。,19901992年上海市15岁以下儿童恶性肿瘤发病比率,1990 1994年19家医院儿童白血病及恶性肿瘤年龄分布,各年龄组儿童前五位死因疾病排位,白血病的预后,我国上二医新华医院及北京儿童医院小儿ALL 5年无病生存率已提高到80%90%以上，国际上德国的BFM协作组、美国的ST Jude儿童医院均在90%以上。许多资料表明，第1年内复发为20%，第24年复发每年23%，自诊断起存活6年无复发，获长期存活和治愈是可能的。,儿童癌症的治愈率为什么比成人高？,第一，儿童组织的再生
2、能力强。第二，儿童对化疗的反应小且耐受性大，按每公斤体重计算，儿童对化疗药物的耐受量比成人高。第三，儿童癌症患者大多对自己的病情不太了解，没有思想压力。,儿童肿瘤早期七大症状,不明原因的发热。面色苍白、贫血及有易出血倾向者，如牙龈、鼻腔出血，或皮肤有出血点。不思饮食，身体日渐消瘦。局部有包块，或颌下、颈下、腋下、腹股沟有淋巴结肿大。肝脾肿大或上腹部有肿块。视力有障碍、斜视或眼球向外突出等。血液检查发现白细胞过高或过低，或伴有红细胞、血红蛋白及血小板减少等情况。,急性淋巴细胞白血病（ALL）的分型,在小儿白血病中急性白血病占绝大多数，即97%，而慢性白血病约占3%。在急性白血病中，急性淋巴细胞白
3、血病（ALL）占7085%，急性非淋巴细胞白血病（ANLL）占1530%。其死亡率在国际上占小儿总死亡率中第二位（仅次于意外损伤），结果见表。,急性淋巴细胞白血病（ALL）的分型,MIC分类（1986年）：形态学（morpholgoy)免疫学（immuology)细胞遗传学（cytogenetics),FAB分型（形态学分型）1976年FAB协作组根据白血病细胞形态将ALL分为L1、L2、L3三个亚型。其中L1最常见，约占70%，L2 25%，L350%，采用形态学分型70%以上可以确诊。,免疫学分型,免疫学分型 主要是根据T、B细胞膜表面分化程度（CD）和免疫球蛋白（SmIg）的表达不同，将
4、ALL分为 T-ALL B-ALL 非T-ALL 非B-ALL 应用流式细胞仪及单克隆抗体技术后，近年来将ALL为分T细胞系，B细胞系二大系列。,细胞遗传学分型,细胞遗传学分型不仅对白血病发病机制的研究具有重要意义，对于儿童，它又是一项独立于其它临床和生物学指标的预后因素，ALL的染色体核型异常可表现为数量异常、结构异常。数量异常:亚二倍体（染色体数小于46条）超二倍体（染色体数大于46条)假二倍体（46条，但有易位、倒置、重 排等）,结构异常：异位t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色体，在儿童ALL中达5%，成人高达2030%，是预后不良的一个
5、重要指标。,临床分型分为高危急淋和标危急淋,随着化疗的改进，许多高危患儿得到了很好的生存，但也有少数标危急淋疗效欠佳，提示对化疗的敏感性可能是影响预后的关键因素，甚至是相对独立因素，说明不结合化疗效果监测，仅靠临床分型来判断预后尚不够完善，有必要在化疗早期对化疗效果进行监测，以调整化疗前对预后的评估。目前将其分为高危、中危、低危三种。,急性淋巴细胞白血病分型,中危：（具备其中之一为中危）外周血WBC5万，10万 T细胞白血病 起病诱导期已发生CNSL 染色体为低二倍体（12岁,急性淋巴细胞白血病分型,高危（具备其中之一为高危）年龄1岁 WBC 10万 早期治疗反应不佳（3个时间点中第1、3点）
6、染色体核型异常，呈9:22，4:11 有MDS转来或继发性白血病,三、治 疗,白血病的可治愈性 白血病是可治愈的，这个信念作为儿科医生一定要树立，儿童白血病是少数可治愈的恶性肿瘤中的一种，目前认为可治愈的恶性肿瘤有：恶性葡萄胎、小细胞肺癌、儿童白血病、淋巴瘤等，这些疾病的特点除小细胞肺癌外，都发生在生命的早期。,白血病细胞动力学特点及意义 细胞周期：从一次分裂结束到下次分裂结束 G1期增殖细胞群 S期 M期 G2期 暂不增殖细胞群G0期细胞,白血病细胞的分裂周期比正常细胞长，许多研究资料报告为58天，而正常骨髓细胞为24天。所以现代化疗制定的方案就是充分利用白血病细胞比正常细胞增殖缓慢这一特性
7、，安排疗程间歇，一旦正常造血恢复，即行再一次化疗，杀灭白血病细胞，使其形成梯形下降趋势，最终消亡，癌细胞理论增长和有关治疗的概念。,白血病治疗原则,早期足量、多药联合，髓外白血病预防、个体化治疗在一定剂量范围内，药物剂量增加1倍，对白血病细胞的杀伤力增加10倍，一个用药充分、有效的一个疗程化疗可杀伤25个对数级白血病细胞。初诊时病人白血病细胞占绝大多数，此时大剂量化疗受到打击的主要是白血病细胞。最理想的药物剂量是在患儿可耐受的情况下，尽量用至白血病细胞的药效曲线顶部。,防止耐药性产生。用至骨髓再生低下，严重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客观的标准，也是有效的诱导缓解所必要的过程，实践证明
8、：化疗后WBC最低值小于0.5109/L比高于0.5109/L其最终效果好。强化疗效方案尽可能在1年内（特别是前半年）集中使用。,在每一疗程中，细胞毒药物的使用最好不要超过10天，一般在57天，因为白血病细胞的破坏大多发生在7天之内，延长细胞毒药物的使用只能阻止正常细胞的恢复而加重骨髓衰竭期，强化疗的最大反应要在停止治疗后710天才出现。随着白血病生存期的延长，CNSL发病率明显上升，尤其ALL可高达4050%。,治疗方法有：全脑+全脊髓放疗，效果确切，但副作用大；全脑放疗+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX个体化根据病人的体质条件选择治疗方案，如初诊时患儿出血或感染严重，或白细胞数1001
9、09/L时，可先选择较温和的化疗方案，如VP或VCP，使病人肿瘤负荷下降，一般情况好转后，再用强烈化疗。,根据病人经济条件选用治疗方案病人对治疗的反应，尤其是对强的松试验的反应，比诊断时的分型对预后更重要，有研究报告：原始+幼稚细胞在化疗7天后骨髓中25%的只有47%。根据药敏实验选择治疗方案的研究仍在实验中。,具体方案诱导缓解：VDLP巩固治疗：CAT 早期强化：维持 加强 强化维持,实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程，实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。,ALL化疗方案,维持强化治疗方案,四、急性白血病疗效标准,完全缓解（Complete remission CR
10、):临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。血象：Hb 100克/L（男），或 90克/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值 1.5109/L，血小板 100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原始细胞加幼稚细胞 5%，红细胞系和巨核细胞系正常。,部分缓解（Partial remission PR)：骨髓中原始细胞加幼稚细胞5%，但 20%，或临床、血象中有一项未达完成缓解标准者。未缓解（non remission NR):指骨髓象，血象及临床3项均未达到上述标准者。持续完全缓解（Continuous complete remission,CCR):指从治疗后完全
11、缓解之日起计算，其间无白血病复发达35年以上者。,长期存活 自急性白血病确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。临床治愈 指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。白血病复发 治疗达到CR后，又发生下列三项之一者称为复发,骨髓原始细胞加幼稚细胞5%但 20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓完全缓解标准者；骨髓原始细胞加幼稚细胞20%者 骨髓外白血病细胞浸润者,五、化疗期间常规检查,每周系统体检一次，包括生命体征（心率、呼吸、血压）、体重、口腔、肛周粘膜及睾丸，骨髓抑制期更需每天观察皮肤、粘膜出血点、瘀斑及粘膜溃疡情况。每周两次血常规检查，骨髓抑制期每天复查。,A
12、LL初治患儿化疗第7天及第4周末行骨髓穿刺了解缓解情况，以后每次强化治疗前复查骨穿，腰穿。体温 38.5 持续2小时不退者需做血培养应用蒽环类药物前后观察心脏体征、监测心电图；骨髓抑制期出现呼吸道症状者需拍胸片（必要时CT），以了解病变性质，及早发现某些机会性感染灶。,应用MTX、Aase、NVT等肝损害药物时每周复查肝、肾功能。应用Aase前必须做过敏试验，用药期间应低脂饮食，当出现腹痛等可疑症状应及时检查血、尿淀粉酶。诱导治疗期间几乎每个患儿都会程度不同地出现治疗相关的毒性反应。一般认为，中性粒细胞降低38）则应停药并积极抗感染。,有12成白血病较难治且易复发,目前仍有10%20%的难治和复发患者。尤其是急性粒细胞性白血病化疗效果不满意，因此近年来北京儿童医院开展了造血干细胞移植，并特别针对中国目前多为独生子女的国情特点，开展了父母半相合及脐血干细胞移植，拯救了那些无望的患儿。,
