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1、CONFIDENTIAL,唐氏综合症的产前筛查Prenatal Screening for Downs Syndrome,美国贝克曼库尔特有限公司,CONFIDENTIAL,唐氏症的发现,1866年 英国Langdone Down首先描述了该病的临床表现1959年 法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体”1966年 Steele&Breg证实多出来的21号常染色体,Trisomy 21,CONFIDENTIAL,什么是唐氏综合症？,唐氏综合症是一种因常染色体21多了一条(完全型三体、易位型三体或嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病,CONFIDENTIAL,临床表现,明显智力障碍
2、是本症最严重和突出的表现特殊面容：小头，小眼、宽眼距，低鼻梁，小耳。张口、流涎、伸舌发育迟缓：囱门大而迟闭，四肢短，听觉差重要脏器畸形：50%有先天性心脏病，性发育障碍，白血病发病率增加50%皮肤纹理特殊变化：50%为通贯手。拇趾和第二趾间距宽大,CONFIDENTIAL,唐氏儿的寿命,智力、生长、发育；内脏、外貌多方面的异常50%的患儿在5岁前死亡8%活过40岁仅2.6%活过50岁患者平均寿命仅为16.2岁,CONFIDENTIAL,为什么要筛查唐氏症？,唐氏症患儿不仅体貌异常、智力低下，而且疾病繁多、寿命短暂。除患者自身痛苦外，给家庭和社会带来极大的精神和经济负担。目前还无法预防，更无法治
3、疗，唯一有效的方法是进行产前筛查，明确诊断后，终止妊娠，防止唐氏儿的出生。,唐氏症的产前筛查不仅是一个医学问题，也是一个社会问题；不仅有助于家庭，也有助于国家。,CONFIDENTIAL,胎儿缺陷的出生率,双胞胎1/8021三体（唐氏）1/800神经管开发1/1800无脑畸形 1/180018三体（爱德华氏）1/3500我国约为1/6001/800；我国新生儿年出生约为2000万，则会每年新增唐氏症儿27000余名,CONFIDENTIAL,孕龄,唐氏综合症的自然发生率,1:51:101:501:1001:2501:5001:10001:2000,CONFIDENTIAL,哪些孕妇需进行产前筛
4、查?,大于35岁后，唐氏症的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的孕妇所生应该对所有孕妇进行筛查,CONFIDENTIAL,如何筛查唐氏症儿？,CONFIDENTIAL,唐氏症筛查的历史,1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查1984年，美国Dr.Merkatz、Dr.Cuckle&Wald发现唐氏症儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右1987年，Dr.Bogart发现唐氏症儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏症儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏症儿三联筛查方案(Triple T
5、est),CONFIDENTIAL,三联筛查的意义,三联筛查至少可发现67%的病例(假阳性7.2%)，仅需4.7%的孕妇做羊水穿刺检查；若单凭孕龄检查，需31%的孕妇作羊水穿刺；若用孕龄加AFP来筛查，将有20%的孕妇需作羊水穿刺,CONFIDENTIAL,母亲状态对筛查的影响,母亲年龄-第一风险因素妊娠周龄-关键指标末次月经时间(LMP)超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD)当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可母亲体重 体重增加，AFP值下降其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎人种间的差异,CONFIDENTIAL,唐氏综合症母血中AFP、-hCG、uE3的变化原理,
6、CONFIDENTIAL,AFP下降原因,AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。,CONFIDENTIAL,0.2 0.23 0.5 0.7 1.0 1.5 2 4 AFP(MoM),唐氏综合症,正常,母血AFP正常人群和唐氏症人群分布曲线,CONFIDENTIAL,uE3水平下降原因,由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体-硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使uE3减少。,CONFIDENTIAL,母血uE3正常人群和
7、唐氏症人群分布曲线,0.1 0.5 1.0 2.0MSuE3(MoM),唐氏综合症,正常,CONFIDENTIAL,hCG水平升高原因,HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏症的筛查时间段)，正常孕妇的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高,CONFIDENTIAL,正常,唐氏综合症,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10 MShCG(MoM),母血HCG正常人群和唐氏症人群分布曲线,CONFIDENTIAL,母血清三联指标在胎儿各类缺陷中的浓度状况,hCGuE3
8、AFP神经管开放正常正常高无脑缺陷 低 低高Trisomy 21 高 低低Trisomy 18 低 低低,CONFIDENTIAL,妊娠15-20周时抽血5mL,测定AFP，HCG，uE3,将孕妇的基本资料填写在申请单上,AFP中位值2.5MoM,软件算出唐氏症的合并危险度,怀疑NTD做胎儿超声波检查,唐氏症儿筛查流程图,唐氏症危险度切割值,唐氏症危险度切割值,以超声波确认孕周,发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常,不符合,符合,发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查,修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算,正常,异常,追踪妊娠结果由新生
9、儿科医师来确认婴儿是否正常,遗传咨询及进一步处理,CONFIDENTIAL,筛查的概念,从一个带有未知危险度的群体中，区分出那些具有足够危险度的个体，并进行下一步的诊断检测和治疗筛查对象每个孕妇缺乏症状和信号的情况下筛查作用筛检出高危人群,CONFIDENTIAL,筛查程序的优点,非侵入性检测不需羊水穿刺简便可行对35岁以上的孕妇提供信心对35岁以下的孕妇进行危险预测增加患者的选择,CONFIDENTIAL,唐氏儿的出生 医学的大难题 社会的大麻烦唐氏儿的筛查 利国、利民、利家庭,CONFIDENTIAL,产前筛查是一个系统工程,科普宣传：电台、电视台、报纸样本收集孕妇宣传手册/签名确认检测/
10、质量保证临床结果解释确诊孕妇随访跟踪样本保存中国人中位值、筛查效率统计,CONFIDENTIAL,有关筛查工作的名词解释,Cut Off Level 域值/切割值：1/270Detection Rate(DR)检测率：70%False-negative 假阴性 False-positive rate(FPR)假阳性率：5%Initial Positive Rate(IPR)起始阳性率：5%Odds of being affected given a positive result(OAPR)阳性结果中非正常几率（真阳性对假阳性）：1/34Unaffected pregnancy 所怀胎儿没有染
11、色体缺陷 Affected pregnancy 所怀胎儿为唐氏综合症,CONFIDENTIAL,0.5,1,2,5,10,Affected,DR,FPR,Unaffected,筛查名词解释,CONFIDENTIAL,fetal nuchal translucency胎儿颈透明度,Nuchal translucency,placenta,Amniotic sac,一般在1013周用超声波进行测定,CONFIDENTIAL,Second First Trimester Testing Trimester Testing 孕中期筛查 孕早期筛查 AFP PAPP-A HCG Free beta HC
12、G uE3 Nuchal translucency Inhibin-A,常见筛查指标,CONFIDENTIAL,常见筛查指标名词解释,Combined test：孕早期测试，包括NT、游离-hCG、PAPP-A和母亲年龄Double test：孕中期测试，包括AFP、hCG（游离-hCG或-总hCG）和母亲年龄Triple test：孕中期测试，包括AFP、uE3、hCG（游离-hCG或-总hCG）和母亲年龄Quadruple test：孕中期测试，包括AFP、uE3、游离-hCG（或总hCG)、inhibin-A和母亲年龄Serum integrated test：只包含血清指标，包括孕早期
13、的PAPP-A与孕中期的四联测试组合整合在一起Integrated test：将孕早期的NT和PAPP-A组合，与孕中期的四联测试组合整合在一起,CONFIDENTIAL,筛查组合选择的考虑,主要效果考虑功效(efficacy)：评价筛查的效果表现，如假阳性率(FPR)和检出率(DR)安全(safety)：关注于由于羊膜穿刺（或绒毛取样）对筛查孕妇带来胎儿丢失的风险成本效益(cost-effectiveness)：关注于筛查成本与唐氏孕妇诊断成本之间的平衡,CONFIDENTIAL,产前筛查及产前诊断程序,CONFIDENTIAL,产前筛查程序,孕早期初诊建卡宣教,了解孕妇病史,高危因素,家族
14、遗传病史孕15-20周孕妇:告知产前筛查的意义,筛查的疾病,筛查阳性检出率及假阳性率孕妇知情后选择签署知情同意书不同意筛查在病历签署,不同意中孕筛查,CONFIDENTIAL,产前筛查程序,筛查低风险：定期产检(告知孕妇低风险为所筛查疾病的机率低,并不能排除疾病,不表示胎儿正常)筛查高风险：B超核实孕周，解释高危的结果超声筛查异常，进行先天性疾病咨询孕妇知情选择：孕妇及家属签署意见，了解胎儿异常情况，要求终止妊娠或要求继续妊娠,CONFIDENTIAL,产前筛查程序,建议检验科：高危登记，高危核对孕周转低危后补登修改，每月报筛查总数及筛查阳性登记表 筛查高风险、高龄、生育过染色体病患儿的孕妇，
15、建议羊穿向孕妇或夫妇双方告知产前诊断目的、方法、对母体及胎儿可能造成的损伤，签署知情同意书，不同意签署病历（产前诊断）,CONFIDENTIAL,产前筛查程序,采集标本量要足、勿溶血血清及时分离，冰冻保存、尽量减少冻溶次数孕妇产前信息资料和血清标本冰冻保存到婴儿出生三个月后再处理细胞遗传实验室的实验记录及做羊水细胞染色体核型分析玻片均须留档一年以上,CONFIDENTIAL,产前诊断程序,不同意羊穿者出生时脐血检查染色体羊水产前诊断（羊穿）尽可能孕20周前做要求遗传室尽快出结果，不能超过3周实验室每月报产前诊断报表羊水染色体正常，转产科，追访至分娩，脐血染色体核对羊水染色体异常须向孕妇及家属进
16、行结果告知，遗传咨询。孕妇及家属签署意见：了解胎儿异常情况，要求终止妊娠或继续妊娠,CONFIDENTIAL,产前诊断程序,要求终止妊娠者，引产胎儿要进行细胞遗传学检查（脐血，胎儿组织），建议尸解要求继续妊娠者，出生时进行染色体检查（脐血）,CONFIDENTIAL,孕妇下列情况之一，应提供咨询服务，以书面形式如实告知，建议孕妇进行产前诊断：羊水过多或过少胎儿发育异常或胎儿有可疑畸形孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷物质有遗传病家族史或曾分娩过先天性严重缺陷婴儿曾有2次以上不明原因流产、死胎或新生儿死亡年龄35岁筛查结果异常,产前诊断程序,CONFIDENTIAL,唐氏高危儿胎儿细胞学检查率8
17、0未羊穿者应脐血核型分析筛查对象跟踪至分娩达95流产者应组织标本细胞遗传学检查,产前诊断程序,CONFIDENTIAL,产前筛查的回顾总结,产前筛查是围产医学中新的技术，需要不断的积累临床、实验室的经验早孕筛查和中孕筛查相对独立的，又相互结合，超声以及新的筛查指标的引入是进一步提高筛查检出率的方向产前筛查中心必须形成自己特有的工作流程，工作需不断改进，为降低出生缺陷率发挥重要的作用孕妇的保健意识不断提高，筛查的理念不断增强，变被动接受为主动要求,CONFIDENTIAL,产前筛查的回顾总结,孕产妇的系统管理是宝贵的医疗资源和市场资源产前筛查必须系统管理孕妇接诊-筛查宣教-筛查检测-超声筛查-筛
18、查结果解释-产前诊断系统管理，系统服务筛查资料的总结研究，目前很多资料分散的现状须改进,CONFIDENTIAL,贝克曼库尔特孕中期产前筛查系统,Beckman化学发光检测系统与TCSoft软件结合优势,CONFIDENTIAL,系统基本状况,试剂：HCG、AFP、uE3三种剂试由贝克曼库尔特公司提供，试剂均经FDA认证，为微粒子化学发光检测技术未来展望：唯一能提供抑制素A（Inhibin A）的厂家，四联唐氏筛查仪器：贝克曼库尔特公司Access2微粒子化学发光免疫分析仪，第三代全自动免疫分析系统和中文操作界面软件：腾程唐氏产前筛查软件中文软件，采用中国人的中位值数据库。将测得的HCG、AF
19、P、uE3三个标记物的浓度结合孕妇体重、年龄、准确孕周等来综合计算出各自的MOM值和胎儿的21三体、18三体和NTD各自的合并风险率。,CONFIDENTIAL,腾程唐氏筛查软件与其他相关软件的比较,与手工方法相比方法学Access化学发光免疫检测的灵敏度、准确度、稳定性远胜于酶联法（ELASA法），并可单个或批量检测项目组合的优势两联（hCG+AFP)标记物组合，TCSoft为三联（hCG+AFP+uE3）标记物组合检测率酶联法为55%-59%，TCSoft三联唐氏筛查检测率可达75%以上TCSoft软件的优势假阴性率低标本可以当日出报告结果稳定结果分析的无缝连接,返回目录,CONFIDENTIAL,筛查系统选择的注意事项,筛查检测为免疫法，各种检测试剂质量不一，测定值相差很大计算时，必须要有大量正常孕妇和唐氏症儿孕妇的数据作基础才能准确计算校正各种因素十分复杂，必须采用所用仪器提供的专用软件。采用AFP、HCG、uE3三联筛查，其检出率高于采用AFP、HCG的二联筛查,CONFIDENTIAL,
