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1、强化症状控制LUTS 治疗新趋势,内容提要,了解LUTS病因、病理生理改变、更好诊断LUTS患者准确诊断LUTS基于LUTS诊断的不同原因，根据症状进行个性化管理,LUTS病因:经典理论,梗阻,膀胱病理变化,男性LUTS,Price D.Eur Urol 2001;40(Suppl 4):5-11,排尿期症状尿流变细尿流间断尿踌躇,储尿期症状 夜尿 尿急尿频,膀胱出口梗阻(BOO)导致膀胱结构和功能的变化,Oelke M et al.Eur Urol 2008;54:419-26,BOO,结构变化膀胱逼尿肌壁增厚胶原含量增加神经元的肥大肾上腺素受体的增加和变化细胞内连接异常,功能变化缺血部分失
2、神经支配重组的脊髓排尿反射神经递质失衡胆碱能受体敏感性增加尿道平滑肌电学性质变化,逼尿肌过度活动逼尿肌收缩力受损,大部分男性LUTS 患者会同时出现储尿期和排尿期症状,EpiLUTS 研究:一项基于人群的国际横断面网络调查，入选14,139 例男性（40 岁），其中71%诊断为LUTS患者,No LUTS 29%,Sexton CC et al.BJU Int 2009;103(Suppl 3):12-23,膀胱,前列腺,LUTS不仅仅与下尿路相关，也可能与其他系统相关,Speakman MJ.Eur Urol Suppl 2008;7:680-9,男性LUTS可引起全身性病理生理改变,深入了
3、解LUTS的共同生理途径和相关并发症，对于全面LUTS管理至关重要,关节炎,哮喘,慢性焦虑症,抑郁症,糖尿病,心脏病,高血压,肠道易激综合征,神经系统疾病,复发性尿路感染,睡眠障碍,前列腺增生或前列腺炎,前列腺癌,男性LUTS,Coyne KS et al.BJU Int 2009;103(Suppl 3):24-32,EpiLUTS 研究:一项基于人群的国际横断面网络调查，入选14,139 例男性（40 岁），其中71%诊断为LUTS患者,男性LUTS病因的“模式转变”,Chapple CR et al.Eur Urol 2008;54:563-9,LUTS：器官特异性前列腺 所有男性LUT
4、S,LUTS 是进展性的、与年龄相关的、非器官特异性症候群，大部分患者会有1组以上症候群（储尿期、排尿期和排尿后期症状）的多个症状,在一段时间里，人们发现储尿期LUTS也可以由膀胱功能障碍引起,观念的变迁,LUTS治疗应基于患者症状和病因,EAU-LUTS治疗新趋势：强化症状控制,2006年1,2011年2,1.J.de la Rosette,et al.2006 EAU Guidelines on Benign Prostatic Hyperplasia.2.Oelke M,et al.2011 EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-
5、neurogenic Male LUTS.3.M.Oelke,et al.2012 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms(LUTS),incl.Benign Prostatic Obstruction(BPO).,治疗观念转变：从BPH治疗到症状（LUTS）治疗,男性LUTS治疗指南强化症状控制(Symptom-controlled guidance),男性非神经源性LUTS指南,2012年3,内容提要,了解LUTS病因、病理生理改变、更好诊断LUTS患者准确诊断LUTS基于LUTS诊断的不同原因，根
6、据症状进行个性化管理,男性LUTS:储尿期或排尿期症状,基础评估及推荐检查病史问诊IPSS,评估症状困扰和症状严重程度体格检查&直肠指诊尿常规血清PSA水平排尿日记,根据症状选择治疗方案,LUTS基础评估：根据症状进行疾病治疗,1.McVary KT et al.J Urol 2011;185:1794-8042.Abrams P et al.J Urol 2009;181:1779-87,储尿期LUTS为主,排尿期LUTS为主,储尿期+排尿期LUTS,LUTS深入评估：复杂的或持续存在困扰症状的患者,Chapple CR.Nat Clin Pract Urol 2005;2:555-64;A
7、brams P et al.J Urol 2009;181:1779-87,推荐检查,针对特殊人群,病史问诊评估症状困扰和症状严重程度体格检查&直肠指诊尿常规血清PSA水平排尿日记,男性LUTS:储尿期或排尿期症状,深入评估：推荐检查,基础评估：推荐检查,复杂的LUTS*,增加其他问卷量表 Qmax,PVR上尿路和前列腺超声检查 尿流动力学检查 LUT内窥镜检查,1.Chapple CR.Nat Clin Pract Urol 2005;2:555-64;2.Abrams P et al.J Urol 2009;181:1779-873.McVary KT et al.J Urol 2011;
8、185:1794-804,持续存在困扰症状的LUTS,病史问诊,I-PSS,体格检查&直肠指诊,尿液分析,血清PSA水平,排尿日记,LUTS的诊断流程：全面诊断评估,推荐检查,针对特殊人群,*直肠指诊异常、血尿、PSA异常、疼痛、感染、可触及的膀胱、神经系统疾病,根据症状选择治疗方案,以症状为基础，全面诊断评估男性LUTS患者,OABSS 病原学 细胞学 影像学 尿培养 血生化,病史 排尿日记 体检 尿常规 血清PSA 尿流率 残余尿量 尿动力学 尿路造影 内腔镜,1.2009年膀胱过度活动症诊断治疗指南2.2009年良性前列腺增生诊断治疗指南,I-PSS QOL 评分 直肠指诊 血肌酐,内容
9、提要,了解LUTS病因、病理生理改变、更好诊断LUTS患者准确诊断LUTS基于LUTS诊断的不同原因，根据症状进行个性化管理,男性LUTS患者的优化治疗策略，根据症状决定治疗策略,男性 LUTS,排尿期症状为主,排尿期症状+储尿期症状,1-AR 阻滞剂,1-AR 阻滞剂+M受体拮抗剂,储尿期症状为主,1-AR 阻滞剂,M受体拮抗剂,储尿期症状为主的中重度LUTS患者要考虑使用M受体拮抗剂治疗1,中重度LUTS患者如果1-AR 阻滞剂和M受体拮抗剂单药治疗均没有很好的缓解症状，可考虑联合应用这两种药物1 怀疑存在膀胱出口梗阻的患者应谨慎应用联合治疗1 梗阻解除后OAB仍未缓解者应进一步见检查，治
10、疗可按OAB处理2,1.M.Oelke,et al.2012 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms(LUTS),incl.Benign Prostatic Obstruction(BPO).2.2011年版 膀胱过度活动症临床诊治指南.,4-6周后储尿期LUTS仍持续存在,中重度LUTS患者要考虑使用1-AR 阻滞剂作为一线用药1 5-还原酶抑制剂(5-RI)仅推荐用于前列腺增大的患者,且不推荐-AR阻滞剂与5 RI联合治疗用于短期治疗（1年）1,优化治疗策略1：排尿期症状，a受体阻滞剂是一线基础用药
11、,1-AR阻滞剂缓解患者储尿期和排尿期LUTS,一项随机对照双盲试验，研究时间12周，入选男性患者 45 50 岁，基线IPSS 13 以及 Qmax 4-5 至 12 ml/s,1(n=289),2(n=704),P0.001,2(n=704),P=0.02,1(n=289),排尿期 IPSS,储尿期IPSS,P0.001,1(n=289),2(n=704),总IPSS,P=0.002,P0.0001,基线,P=0.005,17.7,17.3,18.3,18.5,10.7,10.4,10.6,10.7,7.0,6.8,7.6,7.8,2,1-AR阻滞剂坦索罗辛降低患者IPSS评分和增加QOL
12、作用最明显,EUROPEAN URLLOGY 51(2007)207-216,一项美国6年研究：坦索罗辛单药治疗可持久改善症状和尿流率,与基线相比，所有时间点均 P 0.05,Narayan P,et al.J Urol 2003;170:498-502,坦索罗辛不增加心血管相关不良反应风险,比值比 1:发生心血管相关不良反应的机率高于安慰剂,比值比(95%CI),J.C.Nickel etal，Int J Clin Pract,October 2008,62,10,15471559,优化治疗策略2：排尿期合并储尿期症状患者，a 受体阻滞剂联合M受体阻滞剂,在男性OAB/储尿期LUTS患者中，
13、OAB症状未进行合理的针对性治疗,12,192例OAB患者中，仅11%患者准确接受针对OAB的治疗 没有良性前列腺梗阻（BPO）的男性OAB患者经常给予了针对前列腺的药物治疗,12,192 男性OAB患者，基线时没有BPO,BPH合并OAB症状患者中，同时针对BPH和OAB症状进行合理的治疗率低,2005年，一项国际尿控协会(ICS)报告指出：4,806例BPH合并OAB症状患者中，仅有8%患者同时接受针对BPH和OAB症状的治疗,ICS abstract 2005,pp 486.,1-AR阻滞剂+抗胆碱能药物联合治疗是BPH合并OAB症状患者的优化治疗方案,逼尿肌过度活动症状：尿急、尿频、夜
14、尿,膀胱出口梗阻症状：排尿踌躇、尿流中断、尿流变细,一半以上BPH患者合并OAB1,如何缓解OAB症状？,如何缓解BOO症状？,1-AR阻滞剂,抗胆碱能药物,BPH,OAB,Zhonghua Wai Ke Za Zhi.2010 Dec 1;48(23):1767-70.,1-AR阻滞剂+抗胆碱能药物联合治疗的临床研究,1.M.Oelke,et al.2012 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms(LUTS),incl.Benign Prostatic Obstruction(BPO).2.UROLO
15、GY.2011 Jul;78(1):126-33.Epub 2011 May 23.,1-AR阻滞剂+抗胆碱能药物联合治疗：患者主观感受显示更有益,N=215,N=210,N=209,N=217,12 周 RCT研究：男性，40 岁,IPSS 12,排尿日记提示OAB,Qmax 5 ml/s;PVR 200 ml,安慰剂,1-AR 阻滞剂,联合治疗,抗胆碱能药物,*P 0.03(与其他各组相比),*,2010 EAU Guideline,有越来越多的证据表明:对于有梗阻存在的男性患者的OAB症状，1-AR阻滞剂与抗胆碱能药物联合使用治疗是安全的（B级推荐）。,Guidelines on Uri
16、nary Incontinence European Association of Urology,2010,联合治疗前应进行残余尿评估,基线残余尿PVR50ml 时，患者BPH并发症（如急性尿潴留）发生的风险小 PVR40%功能性膀胱容积时，可以应用联合治疗,William I.Jaffe,MD*and Alexis E.Te,MD.Current Urology Reports 2005,6:410418,先用-AR阻滞剂，后加M受体拮抗剂,评估索利那新对于服用坦索罗辛后仍有尿急、尿频症状的LUTS患者的疗效及耐受性,Kaplan SA et al.J.Urol 182,2825-2830
17、,2009,M受体拮抗剂是否存在引起尿潴留风险?,担心:M受体拮抗剂会降低排尿时的膀胱力量1临床研究2:对PVR/Qmax无临床显著性影响发生AUR风险低!但是 以下患者除外3,4:临床疑似BOO(PVR 200 mL 和/或 Qmax 5 mL/s)既往/当前发生过AUR,AUR:acute urinary retention;BOO:bladder outlet obstruction;PVR:postvoid residual;Qmax:maximum flow rate,M受体拮抗剂会引起已证实存在BOO的LUTS患者PVR少量增加,Abrams et al.12-week RCT(m
18、edians),Lee et al.8-week RCT(means),N=72 150 69 142,*2例因PVR增加(50%排尿量)而退出,*,AM:antimuscarinic;AR:adrenoceptor;BOO:bladder outlet obstruction;PVR:postvoid residual,M受体拮抗剂不会显著增加已证实存在BOO的LUTS患者AUR发生风险,Pts with AUR 1 0 0 0,Abrams et al.12-week RCT(medians),Lee et al.8-week RCT(means),N=72 150 69 142,优化治疗
19、策略3：膀胱逼尿肌功能正常的患者，储尿期症状治疗选择M受体阻滞剂,单用抗胆碱能药物显著改善患者储尿期症状,荟萃分析：此项亚组分析的582例男性患者来自4项随机对照的III期研究，此4项研究均评估索利那新治疗OAB患者(n=2,848)12周的疗效和安全性,*P 0.05;*P0.001 vs.安慰剂,尿急次数,尿失禁次数,排尿次数,(n=121),(n=242),(n=219),6.3,5.9,6.2,2.9,2.6,2.9,11.9,12.1,11.9,基线,索利那新表现出更高的膀胱选择性和M3受体选择性,膀胱：唾液腺选择性(倍),索利那新,奥昔布宁,曲司氯铵,托特罗定,M3：M2受体亲和力
20、之比,14.2,6.2,1.2,1.0,1.Akiyoshi Ohtake,et al.Eur J Pharmacol.2004;492(2-3):243-250.2.Malhotra B,et al.Curr Med Chem.2009;16(33):4481-9,膀胱选择性：由于不同器官细胞的M胆碱受体有异质性，所以药物在不同器官的作用强度不同。药物对膀胱作用力越强，治疗OAB的效果越好。,索利那新，更直接作用于膀胱的基础上进一步高选M3受体 索利那新M3:M2受体亲和力之比高达14.2倍，奥昔布宁为6.2倍，而曲司氯铵和托特罗定为1左右，说明索利那新对膀胱M3受体的选择性更高，临床作用更
21、直接,以阿托品为基准的膀胱选择性对比,Chapple et al.European Urology 2005，(48):464-470,*,*,*,*,尿急,急迫性尿失禁,尿频,总尿失禁,与基线相比，症状发生次数改变/24h,多降低71%,多降低44%,多降低9%,多降低18%,*P0.05 vs 托特罗定*P0.01 vs 托特罗定,高M3受体选择性带来更直接的症状改善,索利那新对尿急、急迫性尿失禁、总尿失禁和尿频的缓解显著优于托特罗定,发生率（%）,口干发生率p0.05,与药物相关的总不良事件发生率P0.05,索利那新口干和总不良事件发生率显著低于托特罗定,吴士良，肖云翔，段继宏等.中华泌
22、尿外科杂志.2009;30(9):630-634,高膀胱选择性带来更好的安全性,索利那新剂量柔韧：增加剂量至10mg能更好的改善OAB症状，且调整剂量并未增加额外的不良事件风险,Chapple C et al EAU 2006 Abstr 380 Astellas DoF 2006,教育/生活方式 5-RI 1-AR阻滞剂,小结：男性LUTS患者的药物治疗,男性 LUTS,观察等待 教育/生活方式,教育/生活方式 1-AR阻滞剂,-,+,+,长期治疗?,前列腺体积40 ml?,症状困扰IPSS 7?,+M受体阻滞剂 教育/生活方式,残余储尿期症状,教育/生活方式 M受体阻滞剂,储尿期症状为主o
23、r 单纯储尿期症状？,+,+,单纯夜间多尿,+,教育/生活方式去氨加压素,-,()表示不出现这种情况(+)表示出现这种情况,M.Oelke,et al.2012 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms(LUTS),incl.Benign Prostatic Obstruction(BPO).,深入了解储尿期和排尿期LUTS的根源，对于更好诊断LUTS患者至关重要以症状为基础，全面诊断评估男性LUTS患者基于LUTS诊断结果区分引起LUTS的原因，根据症状决定治疗策略排尿期症状：a受体阻滞剂是一线基础用药排尿期合并储尿期症状，a受体阻滞剂联合M受体阻滞剂可有效改善症状膀胱逼尿肌功能正常的患者，可单用M受体阻滞剂改善储尿期症状坦索罗辛（哈乐）与索利那新（卫喜康）顺应了2012年EAU指南强化症状治疗的趋势，多方面满足患者缓解症状的治疗需要，是临床医生放心、安心的选择。,总 结,谢谢!,
